Informație

Este bine stabilit că mutațiile sunt suficiente pentru cancer?

Este bine stabilit că mutațiile sunt suficiente pentru cancer?


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

Este evident pentru oamenii de știință că toate celulele canceroase au unele gene mutante. Spune mutații în general.

Dar această dovadă înseamnă condiție necesară.

Dar cum rămâne cu condițiile suficiente?

Este posibil ca mutațiile să fie necesare, dar insuficiente pentru cancer?

Adică ar putea exista și alți factori, care sunt probabil mai importanți?


Dobândirea mutațiilor (mai mult de una) sunt pașii necesari (și suficienți) în drumul către cancer. Opinia actuală este că celulele au nevoie de „lovituri multiple” pentru a se transforma complet într-o celulă canceroasă. Se mai numește și ipoteza Knudson, lucrarea originală este aici.

De exemplu, melanocitele (celulele pigmentare din organism) care dobândesc mutația activatoare BRAF V600E (care este un pas important în obținerea unei celule de melanom, această mutație se găsește în aproximativ 70% din totalul melanomului) nu sunt suficiente pentru a transforma celula. Alte mutații sunt necesare pentru a face acest lucru.

Printre lucrurile importante pentru ca celulele să devină maligne sunt să scape de mecanismele de apoptoză ale celulelor și, de asemenea, de sistemul imunitar. Ambele sunt legate de mutația, inactivarea sau tăcere epigenetică a genelor, așa că aș spune că genele sunt cheia cancerului.

Pentru lecturi suplimentare, aceste două articole ar trebui să fie interesante:


Un nou studiu arată calea către terapia pentru cancerul rar care vizează tinerii

Secțiune transversală a unui ficat uman normal (stânga) și a unuia afectat de carcinom fibrolamelar.

După ani de cercetări riguroase, o echipă de oameni de știință a identificat motorul genetic care conduce la o formă rară de cancer la ficat. Descoperirile oferă ținte principale pentru medicamente pentru a trata boala de obicei letală, carcinomul hepatocelular fibrolamelar (FL-HCC), care lovește în principal adolescenții și adulții tineri.

Sanford Simon, care a condus cercetarea în calitate de șef al Laboratorului de Biofizică Celulară al Universității Rockefeller, descrie vinovatul ca o „genă himerică”, o mutație creată atunci când două gene fuzionează împreună. Aceste gene stau în mod normal departe una de cealaltă, separate de aproximativ 400.000 de perechi de baze, blocurile de construcție ale ADN-ului care se combină pentru a forma gene.

Gena himerică, pe care laboratorul lui Simon a caracterizat-o pentru prima dată în urmă cu trei ani, a fost găsită în fiecare dintre sutele de pacienți cu FL-HCC testați pentru mutație.

S-a dezvăluit un mecanism al bolii

După ce a confirmat gena himerică ca semn distinctiv al bolii, Simon și-a propus să exploreze dacă și cum poate provoca aceste tumori maligne. El a lucrat cu Scott Lowe, un genetician în cancer la Centrul de Cancer Memorial Sloan Kettering, pentru a dezvolta un model de șoarece de FL-HCC.

În lucrarea publicată săptămâna aceasta în Lucrările Academiei Naționale de Științe, oamenii de știință au folosit editarea genelor CRISPR, un instrument extrem de precis pentru manipularea ADN-ului, pentru a genera șoareci care poartă ștergerea a 400.000 de perechi de baze și produc gena himerică. Edward Kastenhuber, un student absolvent în laboratorul lui Lowe, a descoperit că acești șoareci dezvoltă tumori hepatice care imită biologia tumorilor găsite la oameni cu FL-HCC, sugerând că deleția este în sine suficientă pentru a provoca cancerul - alte modificări nu sunt necesare. pentru ca tumorile să crească.

Cu toate acestea, acest experiment a lăsat deschisă întrebarea despre cum deleția stimulează cancerul: prin eliminarea genelor care în mod normal ar suprima creșterea tumorilor sau prin introducerea genei himerice. Un alt experiment, în care șoarecii cu gena fuzionată, dar fără ștergere în genom, au dezvoltat tumori, a demonstrat că mutația, nu ADN-ul lipsă ca atare, este cea care provoacă boala.

Cu gena himerică ferm stabilită ca motor al bolii și mecanismele ei celulare definite, Simon și echipa sa, inclusiv Gadi Lalazar, de la Rockefeller's Clinical Scholars Program, și studentul absolvent David Requena, lucrează acum pentru a identifica ținte potențiale pentru medicamente trata boala.

Noi concepte pentru terapie

Printre aceste ținte medicamentoase se numără o proteină produsă din gena fuzionată care aparține unei familii de enzime numite kinaze. Aceste enzime sunt adesea mutate în cancere. „De fapt”, explică Simon, „unele dintre cele mai de succes terapii pentru cancer disponibile, inclusiv Gleevec, acționează prin țintirea unor kinaze specifice.”

Cercetătorii au arătat că întreruperea activității kinazei genei fuzionate a afectat formarea de tumori la șoareci - o descoperire care le-a întărit încrederea că agenții care vizează această activitate sau consecințele acesteia ar putea fi eficienți împotriva FL-HCC.

Echipa studiază, de asemenea, efectele țintirii unui număr de sisteme de semnalizare celulară care au fost anterior implicate în alte tipuri de cancer și care accelerează creșterea tumorii atunci când devin hiperactive la pacienții cu FL-HCC. Și vor folosi noul lor model de șoarece ca sistem pentru a testa eficacitatea noilor terapii înainte de a iniția studiile clinice la pacienți.

Simon a devenit pentru prima dată interesat de FL-HCC în urmă cu nouă ani, când fiica sa, Elana, în vârstă de 12 ani, a fost diagnosticată cu boală. (Acum, în vârstă de 21 de ani, Elana este senior la Harvard și autor principal al rapoartelor anterioare care caracterizează genomica bolii.) El continuă să accepte provocarea pe care o prezintă cancerul și atribuie cele mai recente descoperiri unei „furtuni perfecte incredibile” de progrese în toate științele, datorită deceniilor de investiții publice în cercetarea fundamentală.

„Iată un cancer în care, în urmă cu cinci ani, nu știam dacă era o boală sau mai multe boli combinate”, adaugă Simon. „Nu știam dacă a fost moștenit sau dacă se datorează unei mutații sporadice. Și acum știm exact care este driverul și cum funcționează, și putem începe să proiectăm terapii.”


Este bine stabilit că mutațiile sunt suficiente pentru cancer? - Biologie

Chlamydia trachomatis este un agent patogen uman care este principala cauză a bolilor bacteriene cu transmitere sexuală la nivel mondial.

Peste 90 de milioane de cazuri noi de infecții genitale apar în fiecare an. Aproximativ 70 la sută dintre femeile infectate cu Chlamydia rămân asimptomatice și aceste bacterii pot stabili infecții cronice luni și chiar ani. Chiar și atunci când nu provoacă simptome, Chlamydia poate afecta organele reproducătoare ale unei femei, dar medicamentele antibacteriene standard se dovedesc din ce în ce mai ineficiente în eradicarea completă, deoarece Chlamydia trece în modul persistent, ducând la infecție cronică asimptomatică.

Cercetătorii de la Institutul Max Planck pentru Biologia Infecțiilor din Berlin (MPIIB) arată acum acest lucru Chlamydia infecțiile pot provoca mutații în ADN-ul gazdei prin depășirea mecanismelor normale prin care gazda lor previne creșterea nereglementată a celulelor deteriorate genetic care deschide calea pentru dezvoltarea cancerului.

Datorită stilului lor de viață intracelular Chlamydia depind de diferite funcții ale celulei gazdă pentru supraviețuirea lor. Chlamydia manipulează mecanismul celulei gazdă pentru a-i favoriza creșterea, totuși consecințele unor astfel de modificări asupra destinului celulelor gazdă rămân enigmatice. Și mai îngrijorător este tot mai multe dovezi epidemiologice care leagă Chlamydia infecții cu dezvoltarea cancerului de col uterin și ovarian. Cindrilla Chumduri, Rajendra Kumar Gurumurthy și Thomas F. Meyer, cercetători de la Institutul Max Planck pentru Biologia Infecțiilor din Berlin, au descoperit acum că Chlamydia induce efecte de lungă durată asupra genomului și epi-genomului celulelor gazdă. Astfel de schimbări sunt din ce în ce mai implicate în dezvoltarea unei game de tipuri de cancer.

Chlamydia (verde) adăpostită în interiorul unei celule gazdă umană (roșu). Credit: MPI for Infection Biology/V. Brinkmann

Echipa a descoperit niveluri crescute de spargeri de ADN Chlamydia-celule infectate. În celulele normale, în funcție de gradul de deteriorare, celulele fie „se sinucid”, fie activează repararea prin complexe proteice speciale într-un proces numit Răspunsul la deteriorarea ADN-ului, care resiginează firele rupte de ADN și se asigură că secvența codului genetic are nu a fost schimbat.

În mod crucial, în Chlamydia- celulele infectate, răspunsul la deteriorarea ADN-ului a fost afectat, ceea ce duce la o reparare predispusă la erori a rupurilor ADN - o cauză potențială a mutațiilor. În mod surprinzător, în ciuda prezenței unor leziuni extinse ale ADN-ului, Chlamydia celulele infectate au continuat să prolifereze, facilitate de semnale suplimentare pro-supraviețuire activate în celulele gazdă de către Chlamydia.

Reversul acestei supraviețuiri forțate a celulelor deteriorate este o tendință crescută de a evita mecanismele normale care elimină celulele purtătoare de mutații care ar putea duce la cancer. Echipa crede că acesta ar putea fi primul pas pe calea către carcinogeneza celulelor infectate, datorită creșterii necontrolate a celulelor în prezența acumularii de deteriorare a ADN-ului - semnul distinctiv al cancerului.

Identificarea infecțiilor ca origine a cancerelor umane este importantă, deoarece ar permite prevenirea precoce a cancerogenezei prin vaccinare sau tratament cu antibiotice. Astfel de strategii preventive sunt în prezent urmărite cu succes împotriva agenților inductori de cancer Virusul Papiloma Uman (HPV) și Helicobacter pylori, agenții etiologici ai cancerului de col uterin și respectiv gastric. Cu toate acestea, multe etiologii de cancer bazate pe infecții nu au fost stabilite cu fermitate și, prin urmare, tratamentul cancerului este de obicei limitat la pacienții aflați într-un stadiu avansat și cu un diagnostic de cancer stabilit.

Departamentul profesorului Meyer de la MPIIB urmărește, prin urmare, în mod energic mai multe linii de cercetare pentru a evalua fără echivoc legătura dintre infecțiile bacteriene și cancer, în afară de bine-cunoscutul rol carcinogen al H. pylori. Lucrarea actuală a lui Chumduri et al. constituie o piesă importantă de mozaic, coroborând o potențială legătură între ascensiunea feminină Chlamydia infectii si cancer ovarian in special.


Descifrarea codului cancerului cu Watson Genomics

De pe vremea când egiptenii construiau piramide, știm despre impactul pe care cancerul îl are asupra umanității. Este a doua cauză de deces în SUA 1 , pe baza datelor din 2010 până în 2012, aproape 40% dintre americani o vor dezvolta de-a lungul vieții, unul din patru bărbați și una din cinci femei sunt expuse riscului de a muri din cauza bolii 2 . Președinții americani au pus abordarea acestei boli pe agendele lor politice în 1971, președintele Richard Nixon a declarat un „război împotriva cancerului”, iar președintele Barack Obama a anunțat Cancer Moonshot în ianuarie 2016, ambele programe menite să accelereze cercetarea cancerului.

Pe măsură ce am aflat mai multe despre cauzele și progresia acestei boli, acul asupra ratelor de supraviețuire a pacienților s-a mutat încet. Unul dintre reperele cheie în înțelegerea cancerului s-a întâmplat în ultimele decenii, când a fost ferm stabilit ca o boală a genomului (adică este cauzată de mutații în ADN). Cu toate acestea, eterogenitatea rampantă a bolii, (adică variația de la pacient la pacient, țesut la țesut în cadrul aceluiași pacient și chiar în cadrul aceluiași țesut al unui pacient), complică înțelegerea bolii și tratamentul, diagnosticul și prevenirea acesteia. Deoarece incidența și progresia cancerului sunt atât de prost înțelese, reprezintă provocări masive pentru interpretarea profilului molecular al pacientului.

Deși complexitățile și diferențele chiar și în cadrul pacienților individuali fac înțelegerea bolii mai dificilă, diferențele genomice la indivizi sunt, de asemenea, distincțiile care pot fi potențial utilizate pentru tratamentul specific pacientului. Aceste diferențe sunt ceea ce sperăm să exploatăm și să le folosim cu Watson for Genomics.

Algoritmii noștri de raționament iau în considerare modelele existente (chiar și cele care sunt contradictorii) ale înțelegerii în continuă schimbare a biologiei cancerului. Lucrând mână în mână cu surse de date structurate și nestructurate, acești algoritmi pot oferi informații cu privire la genele care conduc la cancer și pot sugera terapii țintite molecular pentru a fi luate în considerare de către medicul curant, pacient cu pacient.

Watson for Genomics poate ajuta un medic să faciliteze îngrijirea personalizată a pacientului. Acest concept doar câștigă teren printre medici și cercetători. În 2015, președintele Obama a anunțat o altă inițiativă numită Precision Medicine Initiative (PMI), promovată în special de revoluția genomică. Recent, echipa noastră de cercetare a publicat o lucrare despre intersecția dintre PMI și Watson pentru Genomics, publicată pe Cell.com/Trends/Cancer.

Colaborare cu Broad Institute privind rezistența la medicamente pentru cancer

În timp ce rata de supraviețuire a pacienților cu cancer s-a îmbunătățit în ultimele decenii, multe tipuri de cancer reapar în cele din urmă. Una dintre cauzele acestui lucru este faptul că cancerul devine rezistent la medicamente. Biologia rezistenței la medicamente pentru cancer nu este pe deplin înțeleasă în comunitatea științifică. Cu toate acestea, impactul acestor tulpini mutante de cancer este uluitor – în fiecare an în SUA, aproape 600.000 de decese cauzate de cancer sunt atribuite rezistenței la medicamente 3 . Astăzi, se știe puțin despre cauza mutațiilor rezistente la medicamente. Acesta este motivul pentru care, în parteneriat cu Broad Institute, sperăm să aplicăm calculele lui Watson și abordările de învățare automată pentru a studia și înțelege mii de tumori rezistente la medicamente. Cu peste 10.000 de mostre de pacienți, precum și cu rezultatele studiilor de laborator, intenționăm să descoperim acest mister prin colectarea de date moleculare ale unor cohorte mari de pacienți, experimente de laborator atent concepute pe linii celulare și puterea algoritmilor sofisticați.

În cele din urmă, speranța noastră este că o înțelegere mai puternică a bazelor moleculare ale rezistenței la tratamentul cancerului va ajuta să ofere cercetătorilor și clinicienilor și mai multe informații pentru a ajuta la înfruntarea acestei provocări serioase. Dacă Watson și Broad Institute pot ajuta împreună la descoperirea de noi cunoștințe despre această problemă importantă, vom fi mult mai aproape de acest Moonshot comun.


Factorii de codificare și non-codare ai limfomului cu celule de manta identificați prin secvențierea exomului și a genomului

Limfomul cu celule de manta (MCL) este un limfom non-Hodgkin (NHL) cu celule B mai puțin frecvent, care este incurabil cu terapiile standard. Motorii genetici ai acestui cancer nu au fost stabiliți cu fermitate, iar caracteristicile cunoscute că contribuie la diferențele de curs clinic rămân limitate. Pentru a ne extinde înțelegerea căilor biologice implicate în această malignitate, am efectuat o analiză genomică la scară largă a MCL folosind date de la 51 de exomi împreună cu cohortele de exomi publicate anterior. Pentru a confirma descoperirile noastre, am resecvențiat genele identificate în cohorta exomului în 212 tumori MCL, fiecare având date de urmărire clinică. Am confirmat asocierea prognostică a TP53 și NOTCH1 mutații și nominalizează în continuare două gene suplimentare, EWSR1 și MEF2B, a căror mutație este asociată cu un rezultat slab și, respectiv, bun. Secvențierea noastră a dezvăluit noi mutații recurente, inclusiv un punct fierbinte unic în sens greșit MEF2B și un model de mutații necodificatoare care înconjoară un singur exon al HNRNPH1 gena. Am secvențiat întregi genomi ai 34 de MCL pentru a confirma natura focală a HNRNPH1 mutații. Folosind datele ARN-seq din 110 dintre aceste cazuri, am identificat un rol funcțional pentru necodarea recurentă HNRNPH1 mutații în perturbarea unui mecanism de feedback de autoreglare. În general, am identificat trei noi gene legate de MCL cu roluri în traficul sau splicing de ARN, și anume DAZAP1, EWSR1, și HNRNPH1. Luate împreună, aceste date implică puternic un rol pentru reglarea aberantă a splicing-ului în patobiologia MCL.

Proteine ​​care leagă ARN-ul cu roluri în reglarea splicing-ului alternativ, DAZAP1, EWSR1, HNRNPH1, sunt frecvent mutate în MCL

Majoritatea recurentelor somatice HNRNPH1 mutațiile sunt intrronice și HNRNPH1 prezintă autoreglare prin splicing alternativ


Biomarkeri predictivi

Deși tratamentul cancerului colorectal se bazează încă în primul rând pe rezecția chirurgicală a tumorii primare pentru a obține o vindecare, în ultimii 15 ani s-au înregistrat progrese considerabile în tratamentul medical al cancerului colorectal în stadiul III și IV. Terapia adjuvantă a cancerului colorectal în stadiul III a devenit mai eficientă pe măsură ce regimul standard a avansat de la 5-fluorouracil (5-FU) și leucovorin la 5-FU și oxaliplatină sau irinotecan.84 În plus, tratamentul pacienților cu cancer colorectal în stadiul IV. sa extins pentru a include tratamente țintite (cetuximab, panitumumab, bevacizumab vezi tabelul 2) în plus față de 5-FU, oxaliplatin și irinotecan. Odată cu identificarea mai multor agenți eficienți pentru tratamentul cancerului colorectal a apărut o nevoie de markeri predictivi pentru selectarea regimurilor de tratament optime pentru pacienți. Acest lucru este aplicabil în special cancerului colorectal din cauza eterogenității răspunsului dintre cancerele de colon și din cauza toxicității și costului tratamentelor medicale. Potențialul modificărilor genetice și epigenetice de a fi markeri moleculari predictivi eficienți a primit o atenție considerabilă în ultima vreme și a condus la utilizarea unora dintre acești markeri în îngrijirea de rutină a pacienților cu cancer colorectal (tabelul 5).

Biomarkerii cancerului colorectal ca predictori pentru selecția medicamentelor

Apariția terapiei pentru cancer care vizează molecule și căi specifice evidențiază potențialul de leziuni genetice și epigenetice subiacente în cancerul colorectal pentru a ghida deciziile de tratament personalizate. O demonstrație clară a potențialului genelor mutante de a direcționa tratamentul este cea a mutanților KRAS și tratament cu cetuximab. Doar aproximativ 15% dintre pacienții cu cancer colorectal metastatic răspund la terapiile cu anticorpi monoclonali (mAb) care vizează EGFR, ceea ce a determinat cercetări intense asupra mecanismelor de rezistență care ar putea fi secundare modificărilor în EGFR genă și/sau mutații în efectorii din aval. Aceste studii au produs un marker predictiv bine validat și extrem de robust (mutant KRAS) și mai mulți biomarkeri promițători care necesită validare suplimentară (mutant BRAF, PIK3CA și PTEN).85 Eforturile de cercetare sunt, de asemenea, concentrate pe identificarea caracteristicilor moleculare ale cancerului colorectal care prezic răspunsul la chimioterapia adjuvantă cu agenți citotoxici: 5-FU, irinotecan și oxaliplatin.16 În această secțiune vom discuta caracteristicile genetice ale cancerului colorectal care au fost evaluate pentru un rol în ghidarea selecției tratamentului. Ne-am concentrat în primul rând pe mutațiile tumorale dobândite ca markeri predictivi, dar este important de reținut că polimorfismele moștenite (germinale) influențează, de asemenea, efectele chimioterapiei asupra cancerelor și riscul de toxicitate medicamentoasă, în special în cazul 5-FU și irinotecan ( revizuit în Walther și colab16).

Predictori ai răspunsului la tratamentele cu mAb anti-EGFR

Anticorpii monoclonali țintiți EGFR cetuximab (Erbitux) și mAb panitumumab complet umanizat (Vectibix) s-au dovedit a fi eficienți la pacienții cu cancer colorectal metastatic atât ca agenți unici, cât și în combinație cu chimioterapia tradițională.86–88 Cu toate acestea, în timp ce aceste tratamente îmbunătățesc atât PFS, cât și OS, sunt eficiente doar la o minoritate dintre pacienții cu cancer colorectal metastatic.85 Aceste medicamente sunt în general bine tolerate, dar sunt încă asociate cu morbiditatea asociată tratamentului, inclusiv erupții cutanate, diaree și greață și sunt, de asemenea, costisitoare. . Pentru a viza mai bine tratamentul cu mAb anti-EGFR către pacienții cu cea mai mare probabilitate de a beneficia, KRAS starea mutației și markerii moleculari suplimentari ai rezistenței la cetuximab și panitumumab au fost evaluați pe larg.5

KRAS este un biomarker predictiv precis

Rezultatele a patru studii randomizate mari de fază III au stabilit fără echivoc că pacienții cu cancer colorectal metastatic KRAS mutațiile în codonul 12 sau 13 nu beneficiază de tratamentul cu cetuximab sau panitumumab.4 89–91 Înainte de publicarea acestor studii pivot, legătura dintre KRAS starea mutației și răspunsul mAb anti-EGFR au fost deja susținute ferm de câteva studii mai mici,92–94, dar datele nu au fost suficiente pentru a justifica testarea clinică de rutină. Studiile randomizate publicate recent au stabilit utilizarea KRAS analiza mutațională ca marker predictiv pentru rezistența mAb anti-EGFR la pacienții cu cancer colorectal metastatic în majoritatea situațiilor clinice relevante. Aceste setări includ utilizarea cetuximab sau pantumimab în combinație cu chimioterapia citotoxică convențională (de exemplu, 5-FU, FOLFOX sau FOLFIRI) ca tratament de primă linie al bolii metastatice,90 95 96 și ca monoterapie la pacienții recidivați/refractari.4 89 91.

O a doua întrebare relevantă legată de tratamentul mAb anti-EGFR este dacă este mutant KRAS prezice un rezultat advers în cadrul acestor tratamente. HR-urile raportate au fost aproape exact 1,0 într-un total de 348 KRAS-cancere mutante rezistente la chimioterapie sau refractare tratate fie cu panitumumab89, fie cu cetuximab4 ca monoterapie, care confirmă lipsa de beneficiu, dar sugerează și nici un rău din tratamentul mAb anti-EGFR legat de PFS sau OS la această populație. În contrast, HR raportate au fost de obicei >1,0 în studiile cu cetuximab sau panitumumab ca tratament de primă linie în asociere cu FOLFOX4 (fluorouracil, leucovorin și oxaliplatin) sau FOLFIRI (fluorouracil, leucovorin și irinotecan) chimioterapie.85 Rezultatele OPUS. studiu (Oxaliplatin și Cetuximab în tratamentul de primă linie al cancerului colorectal metastatic) sugerează în special că ar putea fi dăunătoare adăugarea de tratamente cu mAb anti-EGFR la 5-FU, leucovorină și oxaliplatină la pacienții cu KRAS-cancer colorectal metastatic mutant.90

Pe baza dovezilor din studiile mari, ghidurile de practică europene și americane fie recomandă sau solicită KRAS analiza mutațională a țesutului tumoral cancerului colorectal înainte de inițierea tratamentului cu cetuximab sau panitumumab.1–3 Autoritatea europeană de sănătate limitează utilizarea panitumumab-ului în monoterapie și a cetuximabului ca terapie mono- sau combinată la pacienții cu cancer colorectal metastatic despre care s-a constatat că sunt purtători. WT nemutată KRAS în tumorile primare.1 Societatea Americană pentru Oncologie Clinică a publicat recent un aviz provizoriu în care afirmă că „Toți pacienții cu carcinom colorectal metastatic care sunt candidați pentru terapia cu anticorpi anti-EGFR ar trebui să li se testeze tumorile. KRAS [codon 12 și 13] mutații... și [KRAS-pacienții mutanți] nu ar trebui să primească terapie cu anticorpi anti-EGFR”. KRAS înainte de tratamentul cu cetuximab sau panitumumab în toate cazurile de cancer colorectal metastatic.2

În ciuda valorii predictive negative aproape perfecte a mutantului KRAS, este încă doar o minoritate (~30%) din KRAS codon 12/13 pacienți cu WT care răspund la tratamentul cu mAb anti-EGFR.85 Acest lucru a condus la cercetarea unor biomarkeri suplimentari care ar putea prezice lipsa de beneficii la acei indivizi cu tumori care au WT. KRAS. Există dovezi atât de rare KRAS mutațiile în codonii 61 sau 146 (~2% din cancerul colorectal) se comportă similar cu mutațiile codonului 12/13,97 dar încorporarea acestor mutații în practica clinică de rutină va necesita analiza unui grup mai mare de pacienți. Alți markeri promițători ai rezistenței mAb anti-EGFR sunt BRAF mutații V600E, PIK3CA mutaţii şi pierderea expresiei proteinei PTEN.5

BRAF: un alt predictor al răspunsului mAb anti-EGFR?

Rațiunea biologică pentru BRAF Mutațiile V600E ca biomarker suplimentar al rezistenței mAb anti-EGFR sunt puternice: (1) BRAF este efectorul imediat în aval al KRAS în calea de semnalizare Ras/Raf/MAPK (figura 3) și (2) BRAF Mutațiile care activează V600E se exclud 100% reciproc KRAS mutații în cancerul colorectal, ceea ce implică faptul că activarea oricărei proteine ​​este suficientă pentru tumorigeneza colonului. Suport de date limitat existent BRAF Mutațiile V600E ca un predictor negativ al răspunsului la tratamentul mAb anti-EGFR, ceea ce duce la utilizarea în evoluție a BRAF testarea mutațiilor în KRAS- Pacienții cu WT înainte de tratament ca mijloc de a stratifica mai mult pacienții în respondenți și non-răspunzători. O analiză retrospectivă a arătat că 0/11 tumori cu mutant BRAF au răspuns la cetuximab sau panitumumab comparativ cu 22/68 (32%) dintre BRAF-WT/KRAS-pacienți cu WT.98 Rezultate similare au fost observate la pacienții tratați cu cetuximab plus irinotecan. Niciunul dintre pacienții cu tumori cu mutant BRAF (n=13) au răspuns comparativ cu 24/74 (32%) pacienți cu tumori cu BRAF-WT/KRAS-WT.97 Aceste constatări au fost susținute de lucrările prezentate la reuniunile anuale din 2009 ale Asociației Americane de Cercetare a Cancerului și ale Societății Americane de Oncologie Clinică85, deși nu toate studiile au găsit o relație la fel de solidă între BRAF Starea mutației V600E și răspunsul anticorpilor anti-EGFR.82 99 BRAF mutațiile par, de asemenea, să fie asociate cu un prognostic mai rău, independent de tratament, ceea ce poate confunda evaluarea rolului său ca marker predictiv pentru răspunsul la tratamentele direcționate de EGFR.82 99 În ciuda datelor limitate în prezent și a lipsei unui consens complet, este probabil că acea BRAF starea mutației are un rol în deciziile de tratament cu mAb anti-EGFR și în curând va fi adoptată în planificarea tratamentului cu cetuximab și panitumumab.

Activarea căii PI3K și rezistența mAb anti-EGFR

Leziuni moleculare în calea PI3K, care în cancerul colorectal sunt în primul rând mutații în PIK3CA și pierderea expresiei proteinei PTEN, au fost propuși ca markeri suplimentari de rezistență mAb anti-EGFR deoarece calea PI3K este stimulată și de EGFR.85 Cu toate acestea, relația dintre modificările oncogene în semnalizarea PI3K și răspunsul cetuximab sau panitumumab este mult mai puțin clară decât aceea. de KRAS și BRAF mutații. În mai multe studii mici publicate până în prezent, PIK3CA mutațiile sau pierderea PTEN au fost asociate cu lipsa răspunsului la cetuximab.64 100–102 Ambele PIK3CA mutațiile și pierderea PTEN pot coexista cu KRAS sau BRAF mutații, ceea ce slăbește rațiunea biologică a activării acestei căi ca predictor absolut al răspunsului terapeutic mAb anti-EGFR. Cu toate acestea, balanța dovezilor indică un rol predictiv probabil pentru evenimentele moleculare care activează calea PI3K pentru a fi markeri predictivi negativi pentru tratamentul pe bază de anticorpi monoclonali EGFR. De fapt, există date modeste care demonstrează că atunci când PIK3CA mutațiile și pierderea expresiei PTEN sunt combinate cu KRAS și BRAF Analiza mutațională, până la 70% dintre pacienții cu puțin probabilitate să răspundă la cetuximab sau panitumumab pot fi identificați.85 102 Această observație a condus la ideea că cancerul de colon poate fi clasificat ca cancerul de sân (de exemplu, cancerul de sân triplu negativ) , iar aceste tipuri de cancer au fost denumite „cvadruplu-negative” pentru pacienții care nu prezintă modificări ale niciunui dintre acești patru biomarkeri.85 102 Cu toate acestea, în acest moment, sunt necesare studii suplimentare pentru a determina dacă sunt mutante. PIK3CA sau pierderea PTEN ar trebui să fie încorporată în practica clinică.

EGFR mutații și amplificare

Cel mai evident biomarker candidat pentru rezistența la anticorpii care vizează EGFR este EGFR gena în sine. Studiile timpurii care s-au concentrat pe supraexpresia EGFR evaluată prin imunohistochimie nu au arătat o relație consistentă cu răspunsul la tratament, în parte din cauza lipsei de standardizare a testului, care s-au bazat fie pe imunocolorare, hibridizare fluorescentă in situ (FISH) sau RT-PCR cantitativă. , și variabilitatea interobservator inerentă tehnicii.103 EGFR amplificarea genelor este mai promițătoare pentru a fi un biomarker predictiv, dar a fost, de asemenea, plină de provocări tehnice care limitează interpretarea datelor existente, cum ar fi diluarea ADN-ului tumoral cu ADN-ul WT în testele bazate pe PCR și lipsa procesării și a scorurilor tisulare consistente. sisteme în testele FISH.5 Mutațiile activatoare în domeniul catalitic EGFR sunt observate frecvent în cancerul pulmonar și sunt asociate cu sensibilitatea la inhibitorii tirozin kinazei anti-EGFR, dar aceste mutații sunt destul de rare în cancerul colorectal.5 Astfel, EGFR nu pare probabil probabil pentru a fi un marker predictiv util clinic pentru terapia cu anticorpi monoclonali anti-EGFR. În plus, deși studiile preliminare au arătat că liganzii EGFR amfiregulina și epiregulina sunt supraexprimați în cancerul colorectal și pot prezice răspunsul la cetuximab, lipsa standardizării testelor și studiile care demonstrează reproductibil același efect au împiedicat utilizarea nivelurilor de expresie a amfiregulinei și epiregulinei. ca biomarkeri clinici pentru dirijarea tratamentului cu mAb EGFR.58

Markeri moleculari predictivi pentru răspunsul la 5-FU, irinotecan și oxaliplatin

În prezent, biomarkerii tumorali care demonstrează cea mai mare promisiune pentru ghidarea chimioterapiei adjuvante cu medicamente convenționale la pacienții cu cancer colorectal includ MSI și 18qLOH.

Regimurile bazate pe 5-FU s-au dovedit a fi ineficiente pentru, sau chiar dăunătoare pentru pacienții cu tumori MSI.28 104 Dovezile că un sistem MMR funcțional este necesar pentru efectul citotoxic al fluorouracilului oferă o rațiune biologică plauzibilă pentru rezistența la 5-FU în Tumorile MSI.17 27 Cu toate acestea, constatarea rezistenței la 5-FU în cancerul colorectal MSI nu este uniformă și poate varia în funcție de stadiul tumorii.105 106 Un studiu randomizat de fază III în curs de desfășurare a pacienților cu cancer colorectal în stadiul II complet rezecat (NCT00217737) va să evalueze prospectiv rolul MSI în prezicerea răspunsului la chimioterapia adjuvantă în cancerele localizate.16

Tumorile MSI par să răspundă mai mult la chimioterapia adjuvantă pe bază de irinotecan.26 Rezultatele publicate recent dintr-un studiu randomizat amplu de cancer colorectal în stadiul III au demonstrat rezultate îmbunătățite (atât PFS, cât și OS) la pacienții cu MSI tratați cu un regim care conține irinotecan care a inclus 5 -FU în comparație cu 5-FU/luekovorin în monoterapie.107 Având în vedere rezultatele anterioare ale studiului CALGB 98303 care nu arată niciun beneficiu al adăugării de irinotecan la 5-FU ca terapie adjuvantă la pacienții neselectați cu cancer colorectal în stadiul III, constatarea că MSI este un biomarker predictiv pentru irinotecan sugerează că MSI ar putea fi utilă pentru ajustarea terapiei adjuvante la pacienții cu cancer colorectal.108 Replicarea acestor rezultate în studii independente este necesară pentru a valida statutul MSI ca criteriu de includere pentru chimioterapia adjuvantă pe bază de irinotecan. În prezent, nici Grupul European pentru Markeri Tumorali, nici Societatea Americană de Oncologie Clinică nu au recomandări privind utilizarea MSI pentru ghidarea tratamentelor la pacienții cu cancer colorectal în stadiul II sau III.

O problemă importantă de luat în considerare în ceea ce privește MSI este că majoritatea cancerelor colorectale care au MSI sunt cancere colorectale sporadice care au inactivat MLH1 genă prin metilare aberantă a promotorului. Majoritatea acestor tumori sporadice MSI pot fi clasificate și ca cancere CIMP. Nu se știe dacă asocierile observate între efectele 5-FU și irinotecan în tumorile MSI sporadice se aplică și tumorilor MSI care apar în cadrul sindromului Lynch.

Pierderea de 18q

Pierderea 18q a fost asociată cu un răspuns advers la chimioterapia adjuvantă pe bază de 5-FU.52 109 Există unele dovezi că acest efect se datorează pierderii SMAD4 gena localizată în regiunea deletă 18q21, deși acest lucru rămâne de determinat cu studii mai definitive.51 52 O serie de studii clinice în curs de desfășurare evaluează valoarea predictivă a statutului 18qLOH și MSI pentru tratamentul cancerului de colon. Acestea includ un studiu ECOG pe pacienți cu cancer colorectal în stadiul II tratați cu 5-FU, oxaliplatină și bevacizumab (NCT00217737), un studiu pe pacienți tratați cu olaparib pentru boală metastatică (NCT00912743), precum și o analiză retrospectivă care evaluează MSI și 18qLOH in patients with colorectal cancer (stage II or III) treated with 5-FU or 5-FU and irinotecan (CLB-9581 or CLB-89803).

Topoisomerase 1 (Topo1)

In a large randomised trial that compared 5-FU alone with 5-FU + irinotecan and 5-FU + oxaliplatin in advanced colorectal cancer, higher expression of Topo1 measured by immunohistochemistry was significantly correlated with responsiveness to irinotecan.110 Conversely, cancers with low Topo1 expression (602/1269 47%) did not appear to benefit from the addition of irinotecan (HR 0.98 95% CI 0.78 to 1.22). Irinotecan is a Topo1 inhibitor thus the level of Topo1 expression has a clear biological rationale as a biomarker for predicting irinotecan response. Replication of these initial results in multiple independent studies is required before Topo1 should be considered for use as a predictive marker.

Polymorphisms and their role as molecular markers for colorectal cancer

We emphasise again that germline polymorphisms that alter pharmacokinetics and pharmacodynamics of adjuvant chemotherapy are also potential biomarkers for guiding treatment selection. For example, alterations in thymidylate synthetase and dehydropyrimidine dehydrogenase have been extensively studied in relation to 5-FU response, and look promising. However, very few of these polymorphisms have been thoroughly validated and so the majority are not ready to be used clinically.111 112 One exception to this generalisation is a homozygous polymorphism that reduces the activity of UDP-glucuronosyltransferase (UGT1A1, an enzyme that detoxifies irinotecan), which is associated with a dose-related increased incidence of irinotecan toxicity.113 114 This has led to a commercial UGT1A1 genotyping test that was approved by the Food and Drug Administration in 2005 to help guide irinotecan dosing.


Spherical Cancer Models in Tumor Biology 1

Three-dimensional (3D) in vitro models have been used in cancer research as an intermediate model between in vitro cancer cell line cultures and in vivo tumor. Spherical cancer models represent major 3D in vitro models that have been described over the past 4 decades. These models have gained popularity in cancer stem cell research using tumorospheres. Thus, it is crucial to define and clarify the different spherical cancer models thus far described. Here, we focus on in vitro multicellular spheres used in cancer research. All these spherelike structures are characterized by their well-rounded shape, the presence of cancer cells, and their capacity to be maintained as free-floating cultures. We propose a rational classification of the four most commonly used spherical cancer models in cancer research based on culture methods for obtaining them and on subsequent differences in sphere biology: the multicellular tumor spheroid model, first described in the early 70s and obtained by culture of cancer cell lines under nonadherent conditions tumorospheres, a model of cancer stem cell expansion established in a serum-free medium supplemented with growth factors tissue-derived tumor spheres și organotypic multicellular spheroids, obtained by tumor tissue mechanical dissociation and cutting. In addition, we describe their applications to and interest in cancer research in particular, we describe their contribution to chemoresistance, radioresistance, tumorigenicity, and invasion and migration studies. Although these models share a common 3D conformation, each displays its own intrinsic properties. Therefore, the most relevant spherical cancer model must be carefully selected, as a function of the study aim and cancer type.

Work of the laboratory on spheres is supported by a Genevieve and Jean-Paul Driot Transformative Research Grant , a Philippe, Stéphanie and Laurent Bloch Cancer Research Grant , a Hassan Hachem Translational Medicine Grant , a Sally Paget-Brown Translational Research Grant , the Institut National du Cancer and Cancéropôle Ile de France (COLOMETASTEM grant), and GEFLUC (Grant 5/188).


Metode

Collection of human pancreatic cancer specimens

We analyzed formalin-fixed, paraffin-embedded (FFPE) pancreatic tissue and pancreatic juice samples collected from 21 patients diagnosed with PDAC (Table 1). All cases (48% males, mean age: 68 years) had undergone resection of a pancreatic head tumor by the Whipple procedure at Haukeland University Hospital, Bergen, Norway between 2006 and 2016. After transection of the pancreas, the juice sample was collected by cannulating the distal, dilated duct. The sample was immediately aliquoted and stored at − 80 °C until use. For confirmation of the PDAC diagnosis, routine pathology reports were reviewed and tumor sections re-examined by a pathologist experienced in gastroenterological diseases. The study was approved by the Research Ethics Committee of Western Norway and written consent was obtained from the patients.

DNA isolation and quantification

Routine hematoxylin and eosin (H&E)-stained sections from FFPE pancreatic tumor samples were assessed for tumor cellularity by a pathologist. Areas enriched for tumor cells were identified, followed by scraping off these areas from three unstained, parallel 10-μm sections. As quality control, a final parallel 5-μm section was made from the tissue block, H&E-stained and compared with the original H&E section on which the diagnosis was based.

Tumor DNA was extracted using the QIAamp DNA FFPE Tissue kit (Qiagen) according to the manufacturer’s instructions with the following modifications to obtain higher DNA yield: Lysis of tissue was performed with 40 μl proteinase K solution per sample with overnight incubation at 56 °C. An additional volume of 30 μl proteinase K was then added and the sample further incubated at 56 °C for 2–4 h. DNA from pancreatic juice was extracted using the QIAamp DNA Investigator kit (Qiagen) as described by the manufacturer. DNA samples extracted from both specimen types were eluted in Buffer ATE provided in the kits and stored at − 20 °C until use. DNA concentration was determined on the Qubit V 3.0 fluorometer using the Qubit dsDNA BR Assay kit (Thermo Fisher Scientific).

PCR amplification and sanger sequencing

Sequences of primers used for PCR amplification of KRAS exons 2 and 3, TP53 exons 5–10 and BRAF exon 15 are listed in (Additional file 1: Table S1). Identical primers were used for subsequent Sanger sequencing unless otherwise specified. In general, PCR reactions were run in a total volume of 25 μl with 0.3 μM of each primer and 2 μl purified DNA using the Multiplex PCR mix (Qiagen). Q-solution from the kit was added to all reactions except for KRAS exon 2. The following PCR program was generally used for amplification: 95 °C for 15 min 38 cycles of 94 °C for 1 min, Tm for 90 s and 72 °C for 90 s ending with 72 °C for 10 min. Tm is the annealing temperature listed in (Additional file 1: Table S1). For amplification of TP53 exons 8 and 10, touch-down PCR was performed for the first 20 three-step cycles with the annealing step decreasing from 60 °C at 0.2 °C/cycle until Tm was reached and then maintained for another 20 three-step cycles. PCR products were cleaned up enzymatically using the Illustra ExoProStar 1-step reagent (GE Healthcare) and sequenced in both directions. A sequencing mix of 10 μl in total with 0.2 μM primer was set up using the BigDye Terminator Cycle Sequencing kit, Version 1.1 (Applied Biosystems). The following incubation program was used: 96 °C for 1 min 25 cycles of 96 °C for 6 s, 57 °C for 3 s and 60 °C for 4 min. Reactions were cleaned up with the BigDye XTerminator Purification kit and analyzed on the 3500xL Genetic Analyzer (both Applied Biosystems).

Deep sequencing and data analysis

Amplicon-based targeted sequencing libraries were generated from 5 to 20 ng DNA using the TruSight Tumor 15 kit (Illumina) according to the manufacturer’s guide. This kit contains two separate primer pools to amplify, by multiplex-PCR, the hotspot or coding regions of KRAS, TP53 and 13 other genes frequently mutated in solid tumors (Additional file 2: Table S2). Barcoded libraries were purified using magnetic beads provided in the kit. Each library was quantified using the Qubit dsDNA assay and checked for quality by agarose gel electrophoresis. Samples were pooled and paired-end sequenced on an Illumina MiSeq or MiniSeq sequencer, with the PhiX control (Illumina) included in each run. Bioinformatic analysis of the sequencing reads, including alignment to the hg19/GRCh37 human reference sequence and variant calling, was performed using the TruSight Tumor 15 pipeline as described in the TruSight Tumor 15 v1.0 Base Space App Guide [15]. Variants were filtered out by the pipeline before further evaluation when 1) the variant allele frequency (VAF) was < 3.0% 2) the read depth at the variant position was <500x 3) the quality score of the variant was < 30 4) there was a significant strand bias, or 5) there was an indel occurring within a homopolymer region.

Variants were annotated using the software VariantStudio (Illumina). Synonymous variants were not investigated further, and neither were variants reported with an allele frequency ≥ 1% in the European or general population based on reference databases including the 1000 Genomes Project, Exome Aggregation Consortium (ExAC) and Genome Aggregation Database (gnomAD). InterVar [16] was used to aid interpretation of potential pathogenicity of variants with reference to the COSMIC and IARC TP53 cancer mutation databases, and to prediction tools such as SIFT [17] and PolyPhen [18]. Variants were classified in accordance with the American College of Medical Genetics and Genomics guidelines [19]. Variants classified as pathogenic (class 5), likely pathogenic (class 4), and of uncertain significance (class 3) were reported if listed in COSMIC. A detailed interpretation is given in (Additional file 3: Table S3). For each identified variant, a percentage VAF was given to denote the variant allele prevalence among the total number of reads at the variant position. All reported variants were visually examined using the Integrative Genomics Viewer (IGV 2.4) [20]. Across all samples, KRAS codons 12, 13 and 61 were manually evaluated using the IGV for potential low-abundance variants (0.2% ≤ VAF < 3.0%). We also manually examined the TP53 loci in the tumor-juice specimen pairs when a mutation was detected bioinformatically in either one of the samples. The low-frequency variants are specified in red text in Tables 2, 3 and 4.

PNA clamp real-time PCR assay

Peptide nucleic acid (PNA) clamp real-time PCR was performed for independent detection of KRAS exon 2 mutations in DNA from pancreatic juice (5 μl) as previously described [21]. This method allows detection of KRAS codon 12/13 mutations with a sensitivity reaching 1 mutated allele per 10 4 normal copies [22]. Duplicate reactions were run for each sample on the Mx300P real-time PCR instrument (Stratagene/Agilent), including also positive and negative controls. The PNA-clamped PCR products from samples with an amplification signal for both duplicate reactions were further analyzed by Sanger sequencing as described above, using a KRAS exon 2 forward primer designed for sequencing of the PNA-clamped products (Additional file 1: Table S1).

Analize statistice

All statistical analyses were conducted in R version 3.5.0 using RStudio version 1.1.423. Pachetul R. MXM was used to perform a permutation test for Pearson’s correlation with 1 million permutations to account for the small sample size, with the original p-value from a student’s t-distribution reported as well as the empirical p-value from the permutation test. The Mann-Whitney U test was used to assess the difference in the ctDNA level between the cases with a TP53 mutation detected only in the tumor and the cases with the same TP53 mutation detected in both the tumor and the juice samples.


These authors contributed equally: Noushin Niknafs, Yi Zhong.

Afilieri

Department of Biomedical Engineering, Institute for Computational Medicine, Johns Hopkins University, Baltimore, MD, 21218, USA

Noushin Niknafs, Melody Xiaoshan Shao, April Lo & Rachel Karchin

Sloan Kettering Institute, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, NY, 10065, USA

Yi Zhong, Lance Zhang & Alvin Makohon-Moore

Human Oncology and Pathogenesis Program, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, NY, 10065, USA

Yi Zhong, Lance Zhang, Alvin Makohon-Moore & Christine A. Iacobuzio-Donahue

Department of Surgery, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, NY, 10065, USA

Department of Pathology, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, NY, 10065, USA

Christine A. Iacobuzio-Donahue

David M. Rubenstein Center for Pancreatic Cancer Research, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, NY, 10065, USA

Christine A. Iacobuzio-Donahue

Department of Oncology, Cancer Biology Program, Johns Hopkins Medical Institutions, Baltimore, MD, 21287, USA


Cancer's cure is all about the trees

Should we classify cancers by their tissue of origin, or their mutation of origin?.

T he recent publication of a very promising phase 3 clinical trial of a small molecule, vemurafenib, for the treatment of metastatic melanoma ushers in the one of the first new drug treatments for this condition since the introduction of interferon-based therapy decades earlier (N Engl J Med. 2011364:2507-16). Though probably not as effective as imatinib (Gleevec) for chronic myelogenous leukemia, this new drug provides a solid treatment foothold on a condition that has been relentlessly difficult to treat.

The vemurafenib example adds to a growing list of targeted cancer therapeutics with higher efficacies and often much lower toxicities than currently used medications. These advances have depended on a clear understanding of the molecular pathogenesis of cancer, rooted in knowledge of the genetic derangements underpinning each tumor type. This leads to the question of whether we should classify cancers by their tissue of origin, or their mutation of origin. Which diagnostic tree is the better example?

In this case, the molecular defect that vemurafenib targets is a mutated form of BRAF, a serine-threonine protein kinase that plays a role in cell signaling. From 40% to 60% of melanomas have defects in this pathway, and about 90% of those with defects harbor a mutation that results in a single amino acid substitution (V600E). Inhibition of the function of the mutant protein blocks cancer cell proliferation in vitro, and enhances overall survival and progression-free survival at six months over standard care in humans. It seems highly likely that testing for the BRAF mutation in cases of melanoma will become part of routine care.

Analogous to the story of imatinib, which has proven to be a treatment for not only chronic myelogenous leukemia but gastrointestinal stromal tumors, inhibition of BRAF V600E may be important for the treatment of other types of tumors about 7% to 8% of other cancers harbor BRAF variations. A remarkable finding recently showed that 47 of 47 cases of hairy-cell leukemia (HCL) tested harbored the BRAF V600E mutation, and that vemurafenib inhibited kinase activity in HCL cells in vitro (N Engl J Med. 2011364:2305-15). It seems likely that clinical trials are already being planned or are underway. A host of other cancers, such as papillary thyroid cancer, are known to harbor BRAF mutations very likely this story will have additional chapters.

The BRAF V600E experience to date provides powerful support for the value of learning as much as possible about a diversity of cancer genomes as rapidly as possible. Efforts like the Cancer Genome Atlas are striving to do just that. Very likely, there will be other examples of novel therapeutics that can be brought to bear where few good treatment options have previously existed for tumors with similar mutational spectrums. Comprehensive catalogs of the mutations present in different tumors can be leveraged to ensure that the maximal mileage from costly drug development programs is achieved.

Additionally, it seems reasonable to consider building the necessary clinical infrastructure to sequence tumors from patients presenting for routine clinical care with selected cancers, even at today's cost of $10,000 to $20,000. Having the ability to rapidly identify individuals from a large population base who might enter therapeutic trials could accelerate the accumulation of evidence required to move an experimental approach to standard of care status.

Finally, it is very interesting to consider how these types of discoveries may upend thinking about cancer classification. Does tissue of origin matter less than spectrum of mutation to prognosis and treatment?

Traditionally, cancers have been thought of by system or organ of origin (e.g., he has leukemia, she has breast cancer). This approach dates back to the Egyptians' and Greeks' first pictographic or written descriptions of tumors and where they arose on or in the human body. Little progress in classifying tumors was made beyond physical exam and gross anatomic observation until the end of the 19th century. At that time the cellular basis of cancer was firmly established, and the tumor origin could be refined by cell type. It became possible to determine that a liver lesion represented a metastatic melanoma rather than a hepatocellular carcinoma. Special staining in the form of immunohistochemistry came into use in the mid 20th century, further refining the ability to determine tissue of origin. Later, international guidelines for tumor classification were developed (see World Health Organization) . Over the last several decades a succession of increasingly sophisticated molecular techniques such as expression profiling, including microRNA expression, have provided ever keener tools to refine tissue of origin. World Health Organization guidelines have been modified to reflect these advances, but remain organized around tissue of origin.

However, consider the extant overlap in BRAF mutations between melanoma and hairy-cell leukemia. It seems unlikely that, a priori, pathologists would have grouped these tumors together using any previous anatomic classification scheme. Perhaps the approach of classifying tumors by tissue of origin that's been taught to medical students over the last two millennium, should be replaced by classification by mutation of origin. Such upending of classification schemes by DNA sequence has already rippled through organismal biology perhaps biomedicine is next. The genome can be a very humbling teacher indeed.

W. Gregory Feero, MD, PhD, a family physician with a doctorate in human genetics, is Special Advisor to the Director of the National Human Genome Research Institute (NHGRI) and faculty at the Maine-Dartmouth Family Medicine Residency Program (MDFPR). The opinions in this column are his own and not necessarily those of the organizations. This column ran previously in ACP Internist.


Priveste filmarea: TOP 9 Cele Mai RAR Întâlnite MUTAȚII La Oameni, Doar 1% Din POPULAȚIE Are Așa CEVA (Februarie 2023).