Informație

20.6: Medicamente - Biologie


Testarea noilor medicamente

Mii de substanțe chimice, atât sintetice, cât și extrase din surse „naturale”, sunt examinate în speranța de a găsi noi medicamente care să combată bolile umane și veterinare. Primul pas este utilizarea testelor de laborator pentru a afla dacă aceste substanțe au un efect semnificativ asupra, de exemplu:

  • celulele care cresc în cultura țesuturilor
  • animale de laborator precum șobolani și șoareci.

Dacă medicamentul obține efectul dorit la animalele de laborator, fără a le ucide în acest proces, dezvoltatorul de medicamente solicită Administrației pentru Alimente și Medicamente din S.U.A. IND, un ininvestigativ new daplicarea covorului. Acordarea unui IND permite testarea în oameni a incepe. Acest lucru se întâmplă în trei faze.

Faza I

Un grup mic (20–100) de sănătos voluntarilor li se dă medicamentul să vadă

  • dacă este sigur
  • cât de repede este absorbit, metabolizat și excretat din organism

Faza II

Un grup (până la câteva sute) de voluntari pacienți cu boala li se administrează medicamentul pentru a vedea

  • cât de eficient este împotriva semnelor și simptomelor bolii
  • ce doze sunt cele mai bune
  • ce efecte secundare pot apărea

A grupul de control de dimensiuni similare i se administrează un medicament inactiv (placebo). În mod ideal, studiile sunt „orbite”, fără ca nici subiecții (nici investigatorul) să știe ce pastilă primește un subiect.

Faza III

Sute până la mii de pacienți cu boala li se administrează medicamentul pentru a obține date mai fiabile asupra acestuia

  • eficacitate
  • Siguranță
  • cea mai bună doză
  • efecte secundare rare

toate în comparație cu medicamentul (medicamentele) care sunt utilizate în prezent pentru boală.

Dacă totul merge bine, producătorul de medicamente solicită la Food and Drug Administration pentru un NDA, A new dcovor Aaplicație. Dacă se acordă, denumirea generică a medicamentului este înlocuită cu o denumire de marcă aleasă de producător. De exemplu, unul dintre primele medicamente folosite împotriva SIDA a fost azidodideoxitimidina (AZT). Când a fost introdus pe piață, acest nume a fost înlocuit cu numele mărcii Retrovir®.


Synthorx obține 131 milioane USD în IPO ridicat pentru medicamentele de biologie sintetică

Synthorx, care lucrează la dezvoltarea cancerului și a terapiilor autoimune folosind tehnologia care îi permite să extindă alfabetul genetic, a strâns joi 131 de milioane de dolari într-o IPO extinsă.

Compania a vândut mai mult de 11,9 milioane de acțiuni la 11 dolari bucata. Aproape 1,8 milioane de acțiuni suplimentare sunt disponibile pentru subscriitorii săi.

Synthorx, condus de președintele și CEO-ul Laura Shawver, plănuise să vândă 9,1 milioane de acțiuni pentru 10-10 USD fiecare. Se așteaptă ca acțiunile companiei să înceapă tranzacționarea astăzi pe Nasdaq sub simbolul bursier „THOR”.

IPO-ul Synthorx continuă evoluția pozitivă prelungită pentru ofertele inițiale de acțiuni biotehnologice, care a început în 2013 și încă nu a încetinit. În general, asistența medicală a fost cel mai activ sector al unei piețe IPO fierbinți în acest an, cu un total de 76 de IPO-uri, potrivit companiei de cercetare IPO Renaissance Capital. Până joi, un total de 188 de IPO au avut prețuri în 2018 cu 20,5% mai mult decât la aceeași dată a anului precedent, potrivit datelor Renaissance. Veniturile au crescut cu 30,4 la sută de la an la an, până la 45,7 miliarde de dolari.

Numerarul a continuat să curgă către biotehnologiile publice nou create, joi seară. IPO-ul Synthorx a fost precedat joi de oferta inițială de acțiuni a Moderna, cu sediul în Cambridge, MA, în valoare de 604,3 milioane de dolari – de departe cea mai mare pentru o biotehnologie.

La Synthorx, cercetătorii dezvoltă versiuni îmbunătățite de proteine ​​numite citokine, care reglează răspunsurile imune și inflamatorii. Compania folosește tehnologia licențiată de la Institutul de Cercetare Scripps (TSRI) în 2014 pentru a introduce o nouă pereche de baze ADN în bacteriile E. coli și pentru a produce o varietate de aminoacizi sintetici. Ea numește aceste produse biologice „optimizate” Synthorins, despre care crede că ar putea îmbunătăți tratamentele existente pentru cancer și boli autoimune.

Descoperirile care stau la baza produselor sale de investigație au fost făcute în laboratorul lui Floyd Romesberg de la TSRI.

Synthorx spune că va folosi veniturile IPO pentru a finanța dezvoltarea produsului său candidat principal, THOR-707, care este menit să fie o versiune mai bună a interleukeinei-2, un tratament aprobat pentru mai multe forme de cancer. Medicamentul se află în stadiu incipient de testare clinică, iar Synthorx speră să dezvolte și alte produse similare.

În prospect, compania de 25 de persoane a declarat că intenționează să studieze THOR-707 ca tratament pentru cancerele tumorale solide pe cont propriu și în combinație cu o imunoterapie cunoscută sub numele de inhibitor al punctului de control. Planifică să depună documente în al doilea trimestru al anului 2019 pentru a începe testarea pe oameni și, ulterior, să lanseze un studiu clinic de fază 1/2.

Synthorx are sediul la COI (for Community of Innovation) Pharmaceuticals, un incubator din comunitatea din San Diego din La Jolla, care oferă facilități comune și management pentru companiile de portofoliu ale Avalon Ventures, un investitor fondator al Synthorx.

Avalon (și entitățile afiliate) a fost cel mai mare acționar al companiei înainte de IPO, deținând aproape o treime din acțiunile sale. RA Capital Management din Boston (și entitățile afiliate) și firma de capital privat New York OrbiMed au fost următorii doi mari acționari, cu aproximativ 28 la sută și, respectiv, 22 la sută. Corelation Ventures, de asemenea un investitor fondator, avea aproximativ 6%.

Compania a strâns 63 de milioane de dolari în aprilie într-o rundă condusă de OrbiMed și la care s-au alăturat Medicxi și Osage University Partners. Avalon și Correlation Ventures, un alt investitor fondator, s-au alăturat, de asemenea, rundei, alături de investitorul anterior RA Capital.

Synthorx a cheltuit aproximativ 15,7 milioane de dolari pe R & # 038D de la începutul anului 2016 până pe 30 septembrie, potrivit prospectului său. La 30 septembrie, compania avea 20,6 milioane de dolari în numerar.

Sarah de Crescenzo este un editor Xconomy cu sediul în San Diego. O puteți contacta la [email & # 160protected] Follow @sarahdc


Publicații

Levin, M., (2021), Viața, moartea și sinele: întrebări fundamentale ale cunoașterii primitive privite prin prisma plasticității corpului și a organismelor sintetice, Comunicări de cercetare biochimică și biofizică, 564: 114-133
PDF

Levin, M., (2021), Plasticitatea nelimitată a subiecților încorporați, cognitiv: un nou loc de joacă pentru cadrul UAL, Biologie și filosofie, in presa

Levin, M., (2021), Semnalizare bioelectrică: circuite reprogramabile care stau la baza embriogenezei, regenerarii și cancerului, Celula, in presa

Bongard, J. și Levin, M., (2021), Ființele vii nu sunt mașini (secolul XX): actualizarea metaforelor mecanismelor în lumina științei moderne a comportamentului mașinilor, Frontiere în ecologie și evoluție, in presa

Levin, M., Keijzer, F., Lyon, P. și Arend, D., (2021), Descoperirea asemănărilor și diferențelor cognitive, conservarea și inovarea, Tranzacții filozofice ale Societății Regale B, 375 (1820): 20200458
PDF

Lyon, P., Keijzer, F., Arendt, D. și Levin, M., (2021), Reîncadrarea cogniției: coborârea la elementele de bază biologice, Tranzacții filozofice ale Societății Regale B, 376 (1821): 20190750
PDF

Pezzulo, G., Lapalme, J., Durant, F. și Levin, M., (2021), Bistabilitatea amintirilor de tip somatic: rezultate stochastice în circuitele bioelectrice care stau la baza regenerării, Actele filosofice ale Societății Regale B, 375: 20190765
PDF

Fields, C. și Levin, M., (2020), Cum creează sistemele vii sens?, Filosofii, 5(4): 36
PDF

Fields, C. și Levin, M., (2020), De ce sexul nu este opțional? Concurența celulelor stem, pierderea capacității regenerative și cancerul în evoluția metazoanelor, Biologie comunicativă și integrativă, 13(1): 170-183
PDF

Shah, D., Yang, B., Kriegman, S., Levin, M., Bongard, J. și Kramer-Bottiglio, R., (2020), Roboți care schimbă forma: bioinspirație, simulare și realizare fizică, Materiale avansate, in presa
PDF

Levin, M., (2020), Cum cooperează grupurile de celule pentru a construi organe și organisme,
PDF

Fields, C. și Levin, M., (2020), Are evoluția o morfologie țintă?, Organisme, 4(1): 57-76
PDF

Kuchling, F., Friston, K., Georgiev, G. și Levin, M., (2020), Integrarea abordărilor variaționale ale formării modelelor într-o fizică mai profundă: Răspuns la comentariile privind „Morfogeneza ca inferență bayesiană: o abordare variațională a formării și manipulării modelelor în sistemele biologice complexe”, Recenzii despre fizica vieții, 33:125-128
PDF

Hoel, E. și Levin, M., (2020), Apariția scărilor superioare informative în sistemele biologice: un set de instrumente de calcul pentru predicție și control optim, Biologie comunicativă și integrativă, 13(1): 108-118
PDF

Levin, M., Bongard, J. și Lunshof, J.E, (2020), Aplicații și etica organismelor proiectate pe computer, Nature Reviews Biologie celulară moleculară, 21: 655–656
PDF

Levin, M., (2020), Opinie: Folosiți pandemia pentru a extinde laboratorul până acasă,
PDF

Gawne, R., McKenna, K. și Levin, M., (2020), Interacțiunile competitive și coordonatoare dintre părțile corpului produc rezultate adaptative de dezvoltare, BioEssays, 42: 1900245
PDF

Fields, C. și Levin, M., (2020), Biologie fără scară: integrarea gândirii evolutive și de dezvoltare, BioEseuri, 42: 1900228
PDF

Cervera, J., Levin, M., Mafe, S., (2020), Cuplarea bioelectrică a statelor unicelulare în sisteme multicelulare, J. Phys. Chim. Lett. 11, XXX, 3234-3241,
PDF

Levin, M., (2020), Revizuind „Teoria electrodinamică a vieții” a lui Burr și Northrop, Teoria biologică, 15:83–90
PDF

Fields, C. și Levin, M., (2020), Regenerarea recapitulează filogenia?, Biologie comunicativă și integrativă, 13(1): 27-38
PDF

Srivastava, P., Kane, A., Harrison, C. și Levin, M., (2020), O meta-analiză a datelor bioelectrice în cancer, embriogeneză și regenerare, Bioelectricitate, 3(1): 42-67
PDF

Davison, A., McDowell, G. S., Holden, J. M., Johnson, H. F., Wade, C. M., Chiba, S., Jackson, D. J., Levin, M. și Blaxter, M. L., (2020), Formin, o părere, Dezvoltare, 147: dev187427
PDF

Tung, A. și Levin, M., (2020), Influențe instructive extra-genomice în morfogeneză: o revizuire a semnalelor externe care reglează creșterea și forma, Biologia dezvoltării,
PDF

Healy, D., Faber, C., Lapalme, J. și Levin, M., (2020), Disfuncția sexuală post-SSRI: un mecanism bioelectric?, Bioelectricitate,
PDF

Levin, M., (2020), Biofizica reparației regenerative sugerează noi perspective asupra cauzei biologice, BioEssays, 42: 1900146
PDF

Fields, C., Bischof, J. și Levin, M., (2020), Coordonarea morfologică: o funcție ancestrală comună care unifică semnalizarea neuronală și non-neuronală, Fiziologie, 35: 16-30
PDF

Levin, M., Selberg, J. și Rolandi, M., (2019), Bioelectrice endogene în dezvoltare, cancer și regenerare: medicamente și dispozitive bioelectronice ca produse electroceutice pentru medicina regenerativă, iScience, 22: 519–533
PDF

Finkelstein J., McLaughlin K., Levin M. (2019), Abordare interdisciplinară necesară pentru a sparge morfogeneza,, Decembrie 2019
PDF

Levin, M., (2019), Limita computațională a unui „sine”: bioelectricitatea de dezvoltare determină multicelularitatea și cunoașterea fără scară, Frontiere în psihologie, 10: 2688, doi: 10.3389 / fpsyg.2019.02688
PDF

Levin, S. și Levin, M., (2019), Gestionarea ideilor, oamenilor și proiectelor: instrumente și strategii organizatorice pentru cercetători, iScience, 20: 278–291
PDF

Payne, S. L., Levin, M. și Oudin, M. J., (2019), Controlul bioelectric al metastazelor în tumorile solide, Bioelectricitate, 1(3): 114-130
PDF

Fields, C. și Levin, M., (2019), Multicelularitatea somatică ca o soluție satisfăcătoare la problema de minimizare a predicției-eroare, Biologie comunicativă și integrativă, 12(1): 119-132
PDF

Whited, J. și Levin, M., (2019), Controale bioelectrice ale morfogenezei: de la mecanismele antice de coordonare celulară la oportunități biomedicale, Opinia curentă în domeniul geneticii și dezvoltării amplificatoarelor, 57: 61-69
PDF

Levin, M. și Martinez-Arias, A., (2019), Creșterea și forma ingineriei inverse în Heidelberg, Dezvoltare, 146: dev177261
PDF

Cervera, C., Pai, V. P., Levin, M. și Mafe, S., (2019), De la o singură celulă neexcitabilă la stări bioelectrice multicelulare susținute de canale ionice și proteine ​​de joncțiune gap: potențiale electrice ca controlere distribuite, Progrese în biofizică și biologie moleculară, 149: 39-53
PDF

Bonzanni, M., Rouleau, N., Levin, M. și Kaplan, D., (2019), Cu privire la generalizarea obișnuinței: modul în care sistemele biologice discrete răspund la stimulii repetitivi, BioEseuri, 41(7): 1900028
PDF

Kuchling, F., Friston, K., Georgiev, G. și Levin, M., (2019), Morfogeneza ca inferență bayesiană: o abordare variațională a formării și controlului modelelor în sistemele biologice complexe, Recenzii despre fizica vieții, in presa
PDF

Manicka, S. și Levin, M., (2019), The Cognitive Lens: un primer despre instrumentele conceptuale pentru analiza procesării informațiilor în morfogeneza de dezvoltare și regenerativă, Tranzacții filozofice ale Societății Regale B, 374: 20180369
PDF

Bizzari, M., Brash, D., Briscoe, J., Grieneisen, V., Stern, C. D. și Levin, M., (2019), Un apel pentru o mai bună înțelegere a cauzelor în biologia celulară, Nature Review Biologie celulară moleculară, 20(5): 261-262
PDF

Levin, M., Pietak, A. și Bischof, J., (2019), Regenerarea planară ca model al homeostaziei anatomice: progrese recente în abordările biofizice și computaționale, Seminarii de biologie celulară și de dezvoltare, 87: 125-144
PDF

Berard, A., Levin, M., Sadler, T., Healy, D., (2019), Utilizarea selectivă a inhibitorilor recaptării serotoninei în timpul sarcinii și malformații majore: importanța serotoninei pentru dezvoltarea embrionară și efectul inhibiției serotoninei asupra apariției malformațiilor, Bioelectricitate, 1(1): 18-29
PDF

Kamm, RD, Bashir, R., Arora, N., Dar, RD, Gilette, MU, Griffith, LG, Kemp, ML, Kinlaw, K., Levin, M., Martin, AC, McDevitt, TC, Nerem, RM, Powers, MJ, Saif, TA, Sharpe, J., Takayama, S., Takeuchi, S., Weiss, R., Ye, K., Yevick, HG și Zaman, MH, (2018), Perspectivă: promisiunea sistemelor vii multicelulare proiectate, APL Bioinginerie, 2(4): 040901
PDF

Pezzulo, G. și Levin, M., (2018), Întruchipând pături Markov. Comentează „Răspuns la întrebarea lui Schr & oumldinger: O formulare cu energie liberă” de Maxwell James D & eacutesormeau Ramstead și colab., Recenzii despre fizica vieții, 24: 32-36
PDF

Cervera, J., Pietak, A., Levin, M. și Mafe, S., (2018), Cuplarea bioelectrică în domenii multicelulare reglementate de joncțiuni gap: o abordare conceptuală, Bioelectrochimie, 123: 45-61
PDF

Pietak, A. și Levin, M., (2018), Controlul bioelectric al informațiilor poziționale în dezvoltare și regenerare: o revizuire a progreselor conceptuale și computaționale, Progrese în biofizică și biologie moleculară, 137: 52-68
PDF

Mathews, J. și Levin, M., (2018), Corpul Electric 2.0: Progrese recente în bioelectricitatea dezvoltării pentru bioinginerie regenerativă și sintetică, Opinia curentă în biotehnologie, 52: 134-144
PDF

Monsoro-Burq, A.H. și Levin, M., (2018), Modele aviare și studiul asimetriei invariante: cum ne-au învățat găina și oul să distingem dreapta de stânga, Jurnalul internațional de biologie a dezvoltării, 62(1-3): 63-77
PDF

Fields, C. și Levin, M., (2018), Sunt indivizi planari? Ce ne spune biologia regenerativă despre natura multicelularității, Biologie evolutivă,
PDF

Levin, M. și Martyniuk, C. J., (2018), Codul bioelectric: un mediu de calcul antic pentru controlul dinamic al creșterii și formei, BioSisteme, 164: 76-93
PDF

Herrera-Rincon, C. și Levin, M., (2018), Pornirea organismului în timpul dezvoltării: funcții pre-comportamentale ale creierului vertebratelor în ghidarea morfogenezei corpului, Biologie comunicativă și integrativă, 11 (1): e1433440
PDF

Vallverdu, J., Castro, O., Mayne, R., Talanov, M., Levin, M., Baluska, F., Gunji, Y., Dussutour, A., Zenil, H. și Adamatzky, A. , (2018), Mucegaiul de nămol: mecanismele fundamentale ale cunoașterii biologice, BioSisteme, 165: 57-70
PDF

Fields, C. și Levin, M., (2018), Memorie multi-scară și corectarea erorilor bioelectrice în sistemul Cytoplasm-Cytoskeleton-Membrane, Wiley Interdisciplinary Reviews: Biology and Medicine, 10 (2): e1410
PDF

Tuszynski, J., Tilli, T. M. și Levin, M., (2017), Modulatori de canale ionice și neurotransmițătoare ca abordări electroceutice pentru controlul cancerului, Design farmaceutic actual, 23(32): 4827-4841
PDF

McLaughlin, K. A. și Levin, M., (2017), Semnalizarea bioelectrică în regenerare: mecanisme de control ionic al creșterii și formei, Biologie de dezvoltare, 433(2): 177–189
PDF

Adams, D. S., Tseng. A-S. Și Levin, M., (2017), Utilizarea optogeneticii in vivo pentru a stimula regenerarea, în K. Appasani (Ed.), Optogenetica: de la funcția neuronală la cartografierea și biologia bolii, Cambridge University Press: Cambridge, Marea Britanie, p. 66-76

Mathews, J. și Levin, M., (2017), Semnalizarea joncțională a decalajului în reglementarea modelelor: conectivitatea fiziologică a rețelei instruiește creșterea și forma, Neurobiologie de dezvoltare, 77(5): 643-673
PDF

Levin, M., Pezzulo, G. și Finkelstein, J. M., (2017), Rețele endogene de semnalizare bioelectrică: exploatarea gradienților de tensiune pentru controlul creșterii și formei, Revizuirea anuală a ingineriei biomedicale, 19: 353-87
PDF

Blackiston, D. J. și Levin, M., (2017), Inversări ale corpurilor, creierului și comportamentului: analiza cantitativă a lateralității și perturbarea acesteia la speciile model, în L. J. Rogers și G. Vallortigara (Eds.), Funcții laterale ale creierului: metode în specii umane și non-umane, „Neurometode”, W. Walz (Ed.), 122: 667-694
PDF

Levin, M. și Adams, D. S., (2016), Ahead of the Curve: Hidden Breakthroughs in the Biosciences, Vol. 1, IOP Publishing: Bristol, Marea Britanie

Levin, M., Klar, A. J. S., Ramsdell, A., (2016), Introducere în întrebări provocatoare în asimetria Stânga-Dreapta, Tranzacții filozofice B, 371: 20150399
PDF

McDowell, G., Rajadurai, S. și Levin, M., (2016), De la dinamica cito-scheletică la asimetria organelor: o cale neliniară, regulatoare, stă la baza modelării stânga-dreapta, Tranzacții filozofice B, 371: 20150409
PDF

Pezzulo, G. și Levin, M., (2016), Modele descendente în biologie: explicație și control al sistemelor de viață complexe peste nivelul molecular, Jurnalul Interfeței Societății Regale, 13: 20160555
PDF

Herrera-Rincon, C., Guay, J. și Levin, M., (2016), Coordonarea bioelectrică a activității celulare către stări anatomice țintă: o perspectivă tehnică asupra regenerării, Capitolul 4 din D. Gardiner (Ed.), Ingineria regenerativă și biologia dezvoltării: principii și aplicații, CRC Press: Boca Raton, FL, p. 55-112
Legătură

Neuhof, M., Levin, M. și Rechavi, O., (2016), Amintiri transmise vertical și orizontal - limitele care se estompează între regenerare și moștenire în planaria, Biologie Deschisă, 5, 1177-1188
PDF

Baluska, F. și Levin, M., (2016), Cu privire la lipsa capului: cunoaștere în sistemele biologice, Frontiere în psihologie, 7: 902, doi: 10.3389/fpsyg.2016.00902
PDF

Sullivan, K. G., Emmons-Bell, M. și Levin, M., (2016), Intrările fiziologice reglează anatomia specifică speciei în timpul embriogenezei și regenerării, Biologie comunicativă și integrativă, 9: 4, e1192733
PDF

Edelstein, L., Fuxe, K., Levin, M., Popescu, B. și Smythies, J., (2016), Telocitele în contextul lor cu alți agenți de comunicare intercelulară, Seminarii de biologie celulară și de dezvoltare, 55:9–13
PDF

Durant, F., Lobo, D., Hammelman, J. și Levin, M., (2016), Controale fiziologice ale modelării pe scară largă în regenerarea planară: o perspectivă moleculară și de calcul asupra creșterii și formei, Regenerare, 3(2): 78-102
PDF

Pezzulo, G. și Levin, M., (2015), Re-membru al corpului: aplicații ale neuroștiințelor computaționale la controlul de sus în jos al regenerării membrelor și a altor organe complexe, Biologie integrativă, 7: 1487-1517
PDF

Lobo, D. și Levin, M., (2016), Calculul unui vierme: regenerare planară de inginerie inversă, Progrese în informatica neconvențională, Ed. Andrew Adamatzky, Vol. 2, Springer, p. 637-654

Bessonov, N., Levin, M., Morozova, N., Reinberg, N., Tosenberger, A., Volpert, V., (2015), Morfologia țintă și memoria celulară: un model de formare a modelului regenerativ, Cercetarea regenerării neuronale, 10(12): 1901-1905
PDF

Blackiston, D. J., Shomrat, T. și Levin, M., (2015), Stabilitatea amintirilor în timpul remodelării creierului: o perspectivă, Biologie comunicativă și integrativă, 8(5): e1073424
PDF

Levin, M., (2015), Nervii citesc topografia electrică a micromediului lor în luarea deciziilor de creștere, Nodul
Text complet

Friston, K., Levin, M., Sengupta B. și Pezzulo, G., (2015), „Cunoașterea locului cuiva” o abordare cu energie liberă a reglării tiparelor, Journal of the Royal Society Interface, 12: 20141383
PDF

Levin, M., (2014), Bioelectricitate moleculară: modul în care potențialele de tensiune endogenă controlează comportamentul celulei și instruiesc reglarea modelului in vivo, Biologia moleculară a celulei, 25(24): 3835-3850
PDF

Zhu, F., Skommer, J., Huang, Y., Akagi, J., Adams, D. S., Levin, M., Hall, C. J., Crosier, P. S. și Wlodkowic, D., (2014), Pescuitul pe jetoane: progrese tehnologice viitoare în analiza embrionilor de pește zebră și Xenopus, Citometria A, 85A: 921-932
PDF

Mustard, J. și Levin, M., (2014), Mecanisme bioelectrice pentru programarea creșterii și formei: îmblânzirea rețelelor fiziologice pentru robotica corpului moale, Soft Robotics, 1(3): 169-191
PDF

Hernandez-Diaz S. și Levin, M., (2014), Alterarea proceselor controlate bioelectric în embrion: un mecanism teratogen pentru anticonvulsivante, Toxicologie reproductivă, 47: 111-114
PDF

Lobikin, M. și Levin, M., (2014), Indicații bioelectrice endogene ca semnale morfogenetice in vivo, capitolul 15 din D. Fels, M. Cifra și F. Scholkmann (eds), Câmpurile celulei, Indicator de cercetare: Kerala, India p. 283-302
PDF

Pai, V. și Levin, M., (2014), Controale bioelectrice ale funcției celulelor stem, Capitolul 5 în F. Calegari și C. Waskow (Eds.), Celulele stem: de la cercetare de bază la terapie, volumul 1, CRC Press: Boca Raton, FL, p. 106-145
carte Amazon

Levin, M., (2014), Rețelele bioelectrice endogene stochează informații de modelare non-genetică în timpul dezvoltării și regenerării, Jurnalul de fiziologie, 592(11): 2295–2305
PDF

Lobo, D., Solano, M., Bubenik, G. A. și Levin, M., (2014), Un model de codificare liniară explică variabilitatea morfologiei țintă în regenerare, Jurnalul Interfeței Societății Regale, 11(92): 20130918
PDF

Levin, M., (2013), Amintirea creierului trecut, Nodul
Text complet

Vandenberg, L. N., Lemire, J. M și Levin, M., (2013), Niciodată nu este prea devreme pentru a face bine: un rol conservat pentru citoscheletul în asimetria stânga-dreapta, Biologie comunicativă și integrativă, 6 (6): e27155
PDF

Chernet, B. și Levin, M., (2013), Potențialele de tensiune endogene și micromediul: semnale bioelectrice care dezvăluie, induc și normalizează cancerul, Jurnalul de Oncologie Clinică și Experimentală, S1: doi: 10.4172 / 2324-9110.S1-002
PDF

Levin, M., (2013), Reprogramarea celulelor și modelării țesuturilor prin căi bioelectrice: mecanisme moleculare și oportunități biomedicale, Wiley Interdisciplinary Reviews: Biology and Medicine, 5(6): 657-676
PDF

Vandenberg, L. N. și Levin, M., (2013), Un model unificat pentru asimetria stânga-dreapta? Comparația și sinteza modelelor moleculare de lateralitate, Biologie de dezvoltare, 379(1): 1-15
PDF

Adams, D. S. și Levin, M., (2013), Gradienți de tensiune endogeni ca mediatori ai comunicării celulă-celulă: strategii pentru investigarea semnalelor bioelectrice în timpul formării tiparului, Cercetarea celulelor și țesuturilor, 352(1):95-122
PDF

Tseng, A-S. Și Levin, M., (2013), Clacarea codului bioelectric: sondarea controalelor ionice endogene ale formării modelului, Biologie comunicativă și integrativă, 6(1): e22595
PDF

Tseng, A.-S. și Levin, M., (2012), Transducerea semnalelor bioelectrice în căi epigenetice în timpul regenerării cozii de mormoloc, Înregistrare anatomică, 295(10): 1541-1551
PDF

Levin, M., (2012), Câmpuri morfogenetice în embriogeneză, regenerare și cancer: control non-local al modelării complexe, BioSisteme, 109(3): 243­-261
PDF

Lobo, D., Beane, W. și Levin, M., (2012), Modelarea regenerării planare: un primer pentru inginerie inversă a viermelui, PLoS Biologie Computațională, 8(4): e1002481 [copertă]
PDF

Levin, M. și Stevenson, C., (2012), Reglarea comportamentului celular și modelarea țesuturilor prin semnale bioelectrice: provocări și oportunități pentru ingineria biomedicală, Revizuiri anuale în inginerie biomedicală, 14: 295-323
PDF

Levin, M., (2012), Bioelectricitatea moleculară în biologia dezvoltării: noi instrumente și descoperiri recente. BioEseuri, 34(3): 205-217
PDF

Levin, M. (2011), Semnalele bioelectrice endogene în dezvoltare, regenerare și neoplasm, în Discuții de actualitate: Colecția Biomedicală și Științe ale Vieții, Henry Stewart Talks Ltd, Londra.
Prezentare

Levin, M. (2011), Asimetria stânga-dreapta în dezvoltarea embrionară: modul în care forțele epigenetice, biofizice și activitatea genelor interacționează pentru a determina o axă embrionară majoră, în Discuții de actualitate: Colecția Biomedicală și Științe ale Vieții, Henry Stewart Talks Ltd, Londra.
Prezentare

Levin, M., (2011), Semnale bioelectrice endogene ca controale morfogenetice de dezvoltare, regenerare și neoplasm, în Fiziologia bioelectricității în dezvoltare, regenerarea țesuturilor și cancerul, C. Pullar (Ed.), CRC Press: Boca Raton, FL, p. 39-89
Disponibil aici

Levin, M., (2011), Înțelepciunea corpului: tehnici viitoare și abordări ale câmpurilor morfogenetice în medicina regenerativă, biologia dezvoltării și cancerul. Medicina regenerativă, 6(6): 667-673
PDF

Vandenberg, L. N. și Levin, M., (2010), Departe de a fi rezolvat: o perspectivă asupra a ceea ce știm despre mecanismele timpurii ale asimetriei stânga-dreapta. Dinamica dezvoltării, 239: 3131-3146
PDF

Levin, M. (2009), Mecanisme bioelectrice în regenerare: aspecte unice și perspective de viitor. Seminarii de biologie celulară și de dezvoltare, 20: 543-556
PDF

Levin, M., (2009), Erori de geometrie: regenerare într-o perspectivă mai largă. Seminarii de biologie celulară și de dezvoltare, 20(6): 643-645
PDF

Levin, M., (2009), Regenerare: progrese recente, puzzle-uri majore și oportunități biomedicale. Seminarii de biologie celulară și de dezvoltare, 20(5): 515-516
PDF

Levin, M., Sundelacruz, S., Levin M., Kaplan, D. L., (2009), Rolul potențialului de membrană în reglarea proliferării și diferențierii celulare, Recenzii de celule stem, 5(3): 231-46
PDF

Blackiston, D. J., K. McLaughlin și Levin, M., (2009), Controale bioelectrice ale proliferării celulare: canale ionice, tensiunea membranei și ciclul celular, Ciclul celulei, 8(21): 3527-3536
PDF

Aw, S. și Levin, M., (2009), Asimetria stânga-dreapta este o formă de polaritate a celulelor plane?, Dezvoltare, 136: 355-366
PDF

Vandenberg, L. și Levin, M., (2009), Perspective și probleme deschise în primele faze ale modelării stânga-dreapta, Seminarii de biologie celulară și de dezvoltare, 20: 456-463
PDF

Oviedo, N. și Levin, M., (2008), Modelul de regenerare planară ca context pentru studiul efectelor și mecanismelor medicamentelor, în Planaria: un model pentru acțiunea și abuzul de droguri, R. B. Raffa & amp S.M. Rawls (Eds.), RG Landes Co .: Austin, p. 95-104

Nicolas, C.L., Abramson, C.I. și Levin, M. (2008), Analiza comportamentului în modelul planar, în Planaria: un model de acțiune și abuz de droguri, Raffa RB & amp Rawls SM (eds), RG Landes Co .: Austin, pp. 83-94

Aw, S. și Levin, M., (2008), Ce rămâne în asimetrie?, Dinamica dezvoltării, 237: 3453-3464
PDF

Oviedo, N., Nicolas, C. L., Adams, D. S. și Levin, M. (2008), Planarieni: un sistem model versatil și puternic pentru studii moleculare de regenerare, reglarea celulelor stem adulte, îmbătrânire și comportament, în Organisme model emergente: un manual de laborator, volumul 1, Cold Spring Harbor Press: Cold Spring Harbor, NY
PDF

Tseng, A-S. Și Levin, M., (2008), Regenerarea cozii în Xenopus laevis ca model pentru înțelegerea reparării țesuturilor, Journal of Dental Research, 87(9): 806-816
PDF

Levin, M., Palmer, R., (2007), Modelare stânga-dreapta din interior spre exterior: dovezi răspândite pentru controlul intracelular, BioEseuri, 29: 271-287
PDF

Levin, M., (2007), Comunicarea joncțională gap în morfogeneză. Progrese în biofizică și biologie moleculară, 94 (1-2): 186-206
PDF

Levin, M., (2007), Biofizică pe scară largă: fluxuri ionice și regenerare. Tendințe în biologia celulară, 17(6): 261-270
PDF

Ingber, D. și Levin, M. (2007), Ce se află la interfața medicinei regenerative și a biologiei dezvoltării? Dezvoltare, 134: 2541-2547
PDF

Oviedo, N. și Levin, M. (2007), Joncțiunile gap oferă noi legături în modelarea stânga-dreapta, Celula, 129: 645-647
PDF

Mintilor și embrionilor: asimetria stânga-dreapta și controalele serotoninergice ale morfogenezei pre-neuronale

Levin, M., Lauder, J. și Buznikov, G., (2006), De minți și embrioni: semnalizarea serotoninei ca mecanism morfogenetic pre-nervos. Neuroștiința dezvoltării, 28:171-185
PDF

Levin, M., (2006), Este axa timpurie stânga-dreapta ca o plantă, un rinichi sau un neuron? Integrarea semnalelor fiziologice în asimetria stânga-dreapta. Cercetarea defectelor congenitale (partea C), 78: 191-223
PDF

Levin, M., (2005), Asimetria stânga-dreapta în dezvoltarea embrionară: o revizuire cuprinzătoare. Mecanisme de dezvoltare, 122(1): 3-25
PDF

Levin, M., (2004), Originile embrionare ale asimetriei stânga-dreapta. Recenzii critice în biologie și medicină orală, 15(4): 197-206
PDF

Adams, D. S. și Levin, M. (2004). Modelarea timpurie a axei stânga/dreapta. în C. D. Stern (Ed.), Gastrulare: de la celule la embrion Cold Spring Harbor, New York, pp. 403-417
PDF

M. Levin, (2003), Bioelectromagnetica în morfogeneză. Bioelectromagnetică, 24(5): 295-315
PDF

Levin, M., (2003), Controlul proteinelor motorii asupra fluxului de ioni este un pas timpuriu în asimetria embrionară stânga-dreapta, BioEseuri, 25(10): 1002-1010
PDF

Levin, Michael, (2002), Izolarea și comunitate: o revizuire a rolului comunicării între decalaj-joncțiune în modelarea embrionară. Journal of Membrane Biology, 185 (3): 177-192
PDF

M. Mercola și M. Levin, (2001), Determinarea asimetriei stânga-dreapta la vertebrate. Revizuirea anuală a biologiei celulare și a dezvoltării, 17: 779-805
PDF

Levin, M., (2001), Asimetria corpului și creierului: studii embriologice și gemene, în N. Smelser și P. Baltes (Eds.), Enciclopedia Internațională a Științelor Sociale și Comportamentale, Elsevier, Oxford, Marea Britanie, pp. 853-859
PDF

Levin, Michael, (1999), Înfrățirea și asimetria embrionară stânga-dreapta. Lateralitate, 4(3): 197-208
PDF

Levin, M., (1999), Asimetria stânga-dreapta în embriogeneza animalelor, în G. Palyi, C. Zucchi și L. Caglioti (Eds.), Advances in Biochirality, cap. 12, pp. 137-152, Elsevier Science LTD: Oxford, Marea Britanie
PDF

Levin, M., (1999), Câmpuri electromagnetice endogene și radiații în regenerare, dezvoltare și neoplasm, Lucrările Primului Congres Mondial privind efectele electricității și magnetismului în lumea naturală, Madeira, Portugalia

Levin, M., (1998), Asimetria stânga-dreapta și embrionul puiului, Seminarii în biologie a dezvoltării celulare și amp, 9(1): 67-76
PDF

Levin, M. și Nascone, N., (1997), Două modele moleculare de generare inițială asimetrie stânga-dreapta, Ipoteze medicale, 49(5): 429-435
PDF

Levin, M., (1997), Asimetrie stânga-dreapta în embriogeneza vertebratelor, BioEseuri, 19(4): 287-296
PDF | Legătură

Levin, M., (1995), Utilizarea algoritmilor genetici pentru rezolvarea problemelor biomedicale, M.D. Calculatoare, 12(3): 193-198
PDF

Levin, Michael, Aplicații curente și potențiale ale bioelectromagneticului în medicină, (1993), Jurnalul ISSEEM, 4(1): 77-87
PDF


Prevalența speciei

În timp ce clasificarea speciilor mici de cai puternici a făcut obiectul unor discuții, există un acord general că peste 50 de specii pot fi implicate în parazitarea cailor. Identificarea speciilor se efectuează de obicei pe stadii adulte, mai degrabă decât pe stadii larvare, deși în perioade mai recente s-au dezvoltat teste in vitro bazate pe genotip [17].

Sunt disponibile informații despre cele mai răspândite specii de ciatostomine de pe mai multe continente [3, 5, 7, 9, 18] și din diferite regiuni climatice de pe continente. Adesea, ciatostominele au fost prezente la majoritatea cailor chestionați (& 70% până la 100%), cu mai multe specii prezente la animale individuale. Numărul de specii a variat de la câteva până la 26, dar a existat o asemănare remarcabilă între speciile predominante, indiferent de geografie. De exemplu, Cyathostomum catinatum, Cylicocyclus nassatus și Cylicostephanus longibursatus s-au dovedit a fi printre cele mai răspândite cinci specii din Franța, Ucraina, SUA și Australia. C. nassatus a fost, de asemenea, frecvent în Brazilia. Au fost incluse și alte specii care au fost recunoscute pe scară largă Cylicostephanus minutus, Cylicostephanus calicatus și Cyathostomum insigne. Temperatura ambientală nu pare a fi un factor semnificativ în distribuția speciilor, deoarece amestecul de specii raportat din zonele climatice tropicale și temperate din Australia a fost foarte similar [3, 9].

Se înțelege puțin despre patogenitatea relativă a speciilor individuale sau despre ceea ce determină echilibrul speciilor în orice populație mixtă. Se știe că unele specii locuiesc predominant în colon, în timp ce altele par să prefere cecul [19]. Se știe puțin despre ciclurile de viață ale speciilor individuale în ceea ce privește perioada de permeabilitate, deși sa raportat că acele specii care locuiesc în cecum apar mai târziu în fecale decât speciile care locuiesc în colon [20].


Dr. Paramita M. Ghosh, Ph.D.

Paramita Ghosh studiază căile de transducție a semnalelor implicate în dezvoltarea și progresia cancerului de prostată. Cancerul de prostată avansat este tratat prin manipulare hormonală folosind diferite medicamente care afectează un receptor nuclear steroid numit receptor androgen. Cu toate acestea, pacienții cu acest tratament devin în cele din urmă rezistenți la acest tratament. Scopul general al laboratorului Dr. Ghosh este de a găsi modalități prin care rezistența la inhibitorii receptorilor de androgeni poate fi depășită. Pe baza muncii efectuate în laboratorul ei, un studiu clinic a fost finalizat recent de către oncologii UC Davis, care a demonstrat modul în care o combinație de două medicamente aprobate de FDA poate fi utilizată pentru a depăși rezistența la fiecare dintre aceste medicamente. Laboratorul ei folosește o serie de tehnici biochimice și biologice moleculare pentru a atinge aceste obiective. Dr. Ghosh are în prezent trei studenți absolvenți și va întâmpina voluntari studenți care vor lucra la aceste proiecte.

Interese de cercetare

Căile de transducție a semnalului în cancerul de prostată

Căile pe care le studiem includ calea fosfatidilinozitol 3-kinazei (PI3K)/Akt, calea Ras/Raf/MEK/MAPK și alte căi de semnalizare atât în ​​amonte, cât și în aval ale acestora. Aceasta include ținta mamamicilor a căii rapamicinei (mTOR) și semnalizarea de către receptorul factorului de creștere epidermic (EGFR), receptorul tirosin kinazei corelat ErbB2 și ErbB3.

Afiliații ale grupului Grad

  • Biochimie, Biologie moleculară, celulară și de dezvoltare
  • Patologie comparativă (Vet Med)
  • Farmacologie și toxicologie (PTX)

Specialități / Focus

  • Biologia cancerului
  • Diviziunea celulară și citoscheletul
  • Genetică și genomică integrată
  • Transducția semnalului

Cursuri

  • PMI 200 Fundamente în cercetare, toamna
  • BCB 256 Biologie celulară și moleculară a cancerului, iarna
  • Bursieri postdoctorali http://www.ucdmc.ucdavis.edu/urology/research/example/example_ghosh.html
    • Salma Siddiqui
    • Maria Malvina Tsamouri (doctorandă), GGIP
    • Dontrel Hairston (doctorand), PTX
    • Thomas Steele

    Distincții și premii

    • 2000 WICR Young Investigator Scholar Award. Asociația Americană pentru Cercetarea Cancerului
    • 1997-1999 NIH Postdoctoral Training Award. Departamentul de patologie, Universitatea din Texas Health Science Center din San Antonio, TX.
    • 1989-1994 Bursă de școlarizare și Asistent pentru absolvenți. Institutul Politehnic Rensselaer, Troy, NY
    • 1989 Medalia de aur pentru excelență, master în științe. Departamentul de Fizică, Universitatea Jadavpur, Calcutta 700032, India
    • 1989 S.N. Medalia Bose pentru cea mai bună realizare academică. Departamentul de Fizică, Universitatea Jadavpur, Calcutta 700032, India.
    • 1983-1989 Bursa Nationala de Stiinte. Comisia de granturi universitare, Guvernul Indiei
    • 2006 UC Davis Academic Federation Travel Award
    • Premiul pentru cel mai bun poster 2006. Simpozion internațional privind carcinogeneza hormonală, Montpellier, Franța
    • 2010 Travel Award, al 6-lea Simpozion Internațional de Oncogeneză Hormonală, Tokyo, Japonia.
    • 2007 California Coalition to Cure Prostate Cancer Award, (26.000 dolari) Fundația pentru cancerul de prostată, Santa Monica, CA
    • 2013 Oamenii de știință selectați pentru a se alătura grupului global de lucru axat pe cancerul care cauzează potențialul substanțelor chimice (Cunoașterea cancerului)
    • 2016 Profil „Femei excepționale în cancerul endocrin”, Cancerele legate de endocrin, 2016.

    Societăți profesionale

    • Asociația Americană pentru Cercetarea Cancerului
    • Societatea de cercetare urologică de bază
    • American Association for the Advancement of Science
    • Societatea americană de biologie celulară

    Grade

    • 1994 Doctorat în Chimie Institutul Politehnic Rensselaer
    • 1988 MS Physics Jadavpur University, Calcutta, INDIA
    • 1986 BS Fizică Universitatea Jadavpur, Calcutta, INDIA

    Publicații

    Martin KA, Hum NR, Sebastian A, He W, Siddiqui S, Ghosh PM, Pan CX, de Vere White R, Loots GG. Metionina adenosiltransferază 1a (MAT1A) îmbunătățește supraviețuirea celulară în timpul tratamentului chimioterapic și este asociată cu rezistența la medicamente la șoarecii PDX cu cancer al vezicii urinare. Int J Mol Sci., 20(20): E4983, 2019.

    Jathal MK, Steele TM, Siddiqui S, Mooso BA, D'Abronzo LS, Drake CM, Whang YE, Ghosh PM. Dacomitinib, dar nu lapatinib, a suprimat progresia în modelele de cancer de prostată rezistent la castrare prin prevenirea creșterii HER2. Jurnalul Britanic al Cancerului, 121(3): 237-248, 2019.

    Shih TC, Fan Y, Kiss S, Li X, Deng XN, Liu R, Chen XJ, Carney R, Chen A, Ghosh PM, Lam KS. Inhibarea galectinei-1 induce apoptoza celulară prin suprimarea duală a căilor CXCR4 și Ras în tumorile maligne ale tecii nervoase periferice umane. Neuro Oncol., 17(19): 6218-6228, 2019.

    Lombard AP, Liu C, Armstrong CM, D'Abronzo LS, Lou W, Chen H, Dall'Era M, Ghosh PM, Evans CP, Gao AC. ABCB1 supraexprimat induce rezistența încrucișată la Olaparib-Taxan în cancerul avansat de prostată. Oncologie translațională, 12(7): 871-878, 2019.

    Steele TM, Talbott GC, Sam A, Tepper CG, Ghosh PM, Vinall RL. Obatoclax, un mimetic BH3, îmbunătățește apoptoza indusă de cisplatină și scade clonogenitatea celulelor canceroase ale vezicii urinare invazive musculare prin mecanisme care implică inhibarea moleculelor pro-supraviețuire, precum și regulatorii ciclului celular. Revista Internațională de Științe Moleculare, 20 (6): E1285, 2019.

    D'Abronzo LS, Pan CX, Ghosh PM. Evaluarea nivelurilor de proteine ​​ale receptorului tirozin kinază ErbB3 în ser. Metode în biologie moleculară (Clifton, N.J.). 2018 1655:319-334. PMID: 28889394

    Shih TC, Liu R, Wu CT, Li X, Xiao W, Deng X, Kiss Z, Wang T, Chen X, Carney RP, Kung HJ, Duan Y, Ghosh PM, Lam KS. Țintirea Galectin-1 afectează progresia și invazia cancerului de prostată rezistent la castrare. Clin Cancer Res. 2018. 124 septembrie (17): 4319-4331. PMID: 29666302

    D'Abronzo LS, Ghosh PM. Fosforilarea eIF4E în cancerul de prostată. Neoplazie. 20 iunie 2018(6):563-573. PMID: 29730477.

    Baek, HB, Lombard, AP, Libertini, SJ, Fernandez-Rubio, A, Vinall, RL, Gandour-Edwards, R., Nakagawa, R., Vidallo, K., Nishida, K., Siddiqui, S. Wettersten, H., Landesman, Y., Weiss, RH, Ghosh, PM, Mudryj, M. Inhibarea XPO1 de către selinexor induce citotoxicitate puternică împotriva tumorilor maligne de înaltă calitate ale vezicii urinare. Oncotarget, 2018. 29 octombrie (77): 34567-34581. PMID: 30349650

    Shi Y, Shu ZJ, Wang H, Barnes JL, Yeh CK, Ghosh PM, Katz MS, Kamat A. Expresia alterată a receptorilor β-adrenergici hepatici la șobolani în vârstă: Implicații pentru disfuncția metabolică legată de vârstă în ficat. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2017 Dec 6:ajpregu.00372.2017. doi: 10.1152/ajpregu.00372.2017.

    Kent MS, Zwingenberger A, Westropp JL, Barrett LE, Durbin-Johnson BP, Ghosh P, Vinall RL. Profilarea microARN a câinilor cu carcinom cu celule tranziționale al vezicii urinare folosind probe de sânge și urină. BMC Vet Res. 2017 noiembrie 1513 (1): 339. doi: 10.1186/s12917-017-1259-1.

    D'Abronzo LS, Pan CX, Ghosh PM. Evaluarea nivelurilor de proteine ​​ale receptorului tirozin kinazei ErbB3 în ser. Metode Mol Biol. 20181655: 319-334. doi: 10.1007/978-1-4939-7234-0_22.

    D'Abronzo LS, Bose S, Crapuchettes ME, Beggs RE, Vinall RL, Tepper CG, Siddiqui S, Mudryj M, Melgoza FU, Durbin-Johnson BP, deVere White RW, Ghosh P.M. Receptorul de androgen este un regulator negativ al fosforilării eIF4E la S209: implicații pentru utilizarea inhibitorilor mTOR în cancerul de prostată avansat. Oncogen. 2017 noiembrie 1636(46):6359-6373. doi: 10.1038/onc.2017.233.

    Shih TC, Liu R, Fung G, Bhardwaj G, Ghosh PM, Lam KS. Un nou inhibitor de galectină-1 descoperit printr-o bibliotecă cu o sferă și doi compuși potențează efectele antitumorale ale paclitaxelului in vivo. Terapia moleculară a cancerului. 2017 16 (7): 1212-1223. NIHMSID: NIHMS867388 PMID: 28396365, PMCID: PMC5516795

    Sărut Z, Ghosh PM. Ritmicitatea circadiană și influența genelor „ceas” asupra cancerului de prostată. Cancerul Endocr Relat. 2016 Sep 22. pii: ERC-16-0366. [Epub înainte de tipărire].

    Ghosh PM. De la fizică la biologia cancerului și peste tot între ele. Cancerul Endocr Relat. 2016 septembrie 7. pii: ERC-16-0382. [Epub înainte de tipărire]

    Vinall, R.L., Tepper, C.G., Ripoll, A.Z., Gandour- Edwards, R.F., Durbin-Johnson, B.P., Yap, S.A., Ghosh, P.M. și deVere White, R.W. Exprimarea scăzută a let-7c este asociată cu non-răspunsul pacienților cu cancer de vezică invazivă musculară la chimioterapia neoadjuvantă. Gene & amp Cancer, Vol. 7 (3-4): 86-97, martie 2016.

    Lombard, A. P., Mooso, B. A., Libertini, S. J., Lim, R. M., Nakagawa, R., Vidallo, K., Costanzo, N., Ghosh, P. M., Mudryj, M. miR-148a Apoptoza dependentă a celulelor canceroase ale vezicii urinare este mediată parțial de modificatorul epigenetic DNMT1. Carcinogeneza moleculară, 2016 mai55 (5): 757-67. (PMID: 25865490)

    Chow, H., Ghosh, PM, deVere White, RW, Evans, CP, Dall’Era, MA, Yap, SA, Li, Y, Beckett, LA, Lara, PN, Pan, CX. Un studiu clinic de fază II cu everolimus plus bicalutamidă pentru cancerul de prostată rezistent la castrare. Cancer. 2016 iunie 15122(12):1897-904. PMID: 27019001.

    D'Abronzo LS, Ghosh PM. Tratamentul medical al bolilor urologice maligne. Stief CG, Fizazi K, Evans CP, editori. Lisabona: consultație internațională privind tratamentul medical al malignităților urologice 2015. Capitolul Secțiunea X, Calea Akt/PI3K/PTEN ca motor și țintă terapeutică în cancerul de prostată rezistent la castrare p.325-336.

    Pan, C.-x., Zhang, H., Tepper, C. G., Lin, T.-y., Davis, R. R., Keck, J., Ghosh, P. M., Gill, P., Airhart, S., Bult, C., Gandara, D. R., Liu, E., de Vere White, R. W. Dezvoltarea și caracterizarea xenogrefelor derivate de la pacienții cu cancer de vezică pentru terapia orientată molecular. PLUS UNU. 2015 august 1310 (8): e0134346. PMID: 26270481

    Narayanan, K.N., Ali, M., Barclay, B., Cheng, Q.S., D'Abronzo, L.S., Dornetshuber-Fleiss, R., Ghosh, P.M., și colab., Substanțe chimice perturbatoare ale mediului și mecanisme celulare care conferă rezistență la moartea celulelor. Carcinogeneza, 2015. ** Jun36 Suppl 1: S89-S110 **. PMID: 26106145

    Goodson, W.H. III, Lowe, L.,…. Ghosh, P.M., et al. Evaluarea potențialului cancerigen al expunerilor la doze mici la amestecuri chimice din mediu: provocarea în față. Carcinogeneza, 2015. ** Iun36 Suppl 1: S254-96 **. PMID: 26106142

    Savoy, RM, Chen, L., Siddiqui, S., Melgoza, FU, Durbin-Johnson, B., Drake, C., Jathal, MK, Bose, S., Steele, TM, Mooso, BA, D'Abronzo , LS, Fry, WH, Carraway, KL III, Mudryj, M. și Ghosh, P.M. Transcrierea de Nrdp1 de receptorul de androgeni este reglat de filamina A nucleară în cancerul de prostată. Cancer legat de sistemul endocrin, 2015. 22 iunie (3): 369-86 (PMID: 25759396).

    Mooso, B.A., Vinall, R.L., Mudryj, M., Yap, S.A., deVere White, R.W., Ghosh, P.M. Rolul inhibitorilor familiei EGFR în cancerul vezicii urinare cu invazie musculară. Jurnal de urologie. 2015. Jan193(1):19-29.

    Ghosh P, Qiu Y, Wang LY și Kung HJ: Profilarea tirozinei kinome: mutații oncogene și țintire terapeutică în cancer, Oncologie moleculară – Cauze ale cancerului și ținte pentru tratament. Eds. Gelmann, E.P., Sawyers, C.L. și Rauscher, F.J. Cambridge University Press. paginile 58-75. Februarie 2014.

    Ghosh PM și A.C. Gao. Acidul zoledronic în momentul castrării a împiedicat metastazele osoase induse de castrare la șoareci. Cancerele legate de sistemul endocrin. 2014. Oct21(5):C11-4

    Ghosh PM. Comentarii editoriale despre „Impactul reclasificării histologice în timpul reevaluării patologiei - dovezi ale unui efect Will Rogers în cancerul vezicii urinare?”. J. Urologie. 2013 noiembrie 1990 (5): 1697

    Savoy RM, Ghosh PM. Rolul în schimbare al receptorilor nucleari steroizi cu progresie a cancerului de prostată. Cancerul Endocr Relat. 2013 iulie 420(4):C9-11.

    Savoy RM, Ghosh PM. Conectarea inflamației și diferențierii neuroendocrine: rolul semnalizării mediate de factorul inhibitor al migrației macrofagelor în cancerul de prostată. Cancerul Endocr Relat. 2013 mai 2120 (3): C1-4.

    Savoy RM, Ghosh PM. Rolul dublu al filaminei A în cancer: nu pot trăi cu (prea mult), nu pot trăi fără el. Cancerul Endocr Relat. 2013 noiembrie 420(6):R341-56.

    Mooso BA, Vinall RL, Tepper CG, Savoy RM, Cheung JP, Singh S, Siddiqui S, Wang Y, Bedolla RG, Martinez A, Mudryj M, Kung HJ, Devere White RW, Ghosh PM. Îmbunătățirea eficacității privării de androgeni în cancerul de prostată prin inducerea localizării nucleare a filaminei A. Endocr Relat Cancer. 2012 noiembrie 919 (6): 759-77.

    Ghosh, P.M., Shu, Z.J., Zhu, B., Lu, Z., Ikeno, Y., Barnes, J.L., Yeh, C.K., Zhang, B.K., Katz, M.S. și Kamat, A. Semnalizarea receptorului β-adrenergic crește acumularea lipidelor în ficat în timpul îmbătrânirii. Jurnal de endocrinologie 2012 iunie 213(3):251-61.

    Chen L, Mooso BA, Jathal MK, Madhav A, Johnson SD, van Spyk E, Mikhailova M, Zierenberg-Ripoll A, Xue L, Vinall RL, deVere White RW, Ghosh PM. Inhibarea dublă EGFR / HER2 sensibilizează celulele canceroase de prostată la retragerea androgenilor prin suprimarea ErbB3. Clin Cancer Res. 2011 Oct 1 17 (19):6218-28.

    Vinall RL, Mahaffey CM, Davis RR, Luo Z, Gandour-Edwards R, Ghosh PM, Tepper CG, de Vere White RW. Blocarea duală a PKA și NF-B inhibă creșterea rezistentă la castrare mediată de relaxină H2 a subliniilor de cancer de prostată și induce apoptoza. Rac de hormoni. 2 august 2011 (4): 224-38. PubMed PMID: 21789713.

    Jathal MK, Chen L, Mudryj M, Ghosh PM. Vizând ErbB3: Noul RTK (id) privind blocul cancerului de prostată. Immunol Endocr Metab Agents Med Chem. 11 iunie 2011 (2):131-149. PubMed PMID: 21603064

    Roy M, Kung HJ, Ghosh PM. Statine și cancer de prostată: rolul inhibării colesterolului față de prevenirea proteinelor mici de legare a GTP. Am J Cancer Res. 2011 1 (4): 542-61. PubMed PMID: 21984972.

    Ghosh PM. Ce controlează PTEN și ce controlează (în cancerul de prostată). Asian J Androl. 26 septembrie 2011 14(1): 130-131. PubMed PMID: 21946231.

    Chen H, Libertini SJ, Wang Y, Kung HJ, Ghosh P, Mudryj M. ERK reglează proteoliza receptorului de androgeni indusă de calpaină 2 în liniile de celule tumorale de prostată recidivante CWR22. J Biol Chem. ianuarie 22285(4):2368-74. 2010

    Chen, L, Lu, X.-H., Shi, X.-B., R., deVere White, RW, Carraway, K.L. III și Ghosh, PM. Reglarea mediată de Nrdp1 a expresiei ErbB3 de către receptorul de androgeni în celulele cancerului de prostată dependente de androgeni, dar nu rezistente la castrare. Cercetarea cancerului. 70 (14): 5994-6003, 2010.

    Mooso, B., Madhav, A. Johnson, S.D., Roy, M., Moore, M.E., Moy, C., Loredo, Mehta, R.G., Vaughan, A.T.M. și Ghosh, P.M. Reglarea receptorilor de androgeni a receptorului de vitamina D ca răspuns al celulelor canceroase de prostată rezistente la castrare la 1α-hidroxivitamina D5 – un analog de calcitriol. Genes and Cancer, 2010. Nov 161 (9): 927-940.

    Chen, H., Libertini, SJ, George, M., Dandekar, S., Tepper, CG, Al-Bataina, B., Kung, H.-J., Ghosh, PM, Mudryj, M. Analiza la nivel de genom de legare a receptorilor androgeni și reglarea genelor în două linii celulare de cancer de prostată derivate din CWR22. Cancerele legate de endocrin. 2010. Octombrie 517 (4): 857-73.

    Khan, IH, Zhao, J, Ghosh, PM, Ziman, M, Sweeney, C, Kung, HJ și Luciw, PA. Activarea și dimerizarea tirozin kinazei receptorului (familia ErbB) în celulele cancerului de sân analizate prin matrice de suspensie multiplexă cu microbeadă. ASSAY și tehnologii de dezvoltare a medicamentelor. 8 februarie (1): 27-36. 2010

    Ghosh P, Qiu Y, Wang LY și Kung HJ: profilarea tirozinei kinomului: mutații oncogene și țintirea terapeutică în cancer, Oncologie moleculară – Cauze ale cancerului și ținte pentru tratament. Eds. Gelmann, E.P., Sawyers, C.L. și Rauscher, F.J. Cambridge University. 58-75. 2014

    Bedolla, RG, Asuncion, A, Chamie, K, Siddiqui, S, Troyer, DA, Mehra, R, Siddiqui, J, Chinnaiyan, AM, deVereWhite, RW și Ghosh, PM. Localizarea nucleară vs citoplasmatică a filaminei A în cancerul de prostată: corelație imunohistochimică cu metastaze. Clinical Cancer Research, 15 (3): 788-796. 2009.

    Chamie, K, Ghosh, PM, Koppie, TM, Romero, V, Troppmann, C și deVere White, RW. Efectul sirolimusului asupra cineticii PSA la pacientii cu transplant renal de sex masculin fara cancer de prostata. American Journal of Transplantation, 8 (12): 2668-2673. 2008.

    Wang, Y, Mikhailova, M, deVere White, RW și Ghosh, PM. Reglarea activității transcripționale a receptorilor de androgeni de către rapamicină. Oncogene, 27(56): 7106-7117. 2008

    Kamat, A., Ghosh, PM, Glover, RL, Zhu, B, Yeh, CK, Choudhury, GG și Katz, MS. Expresia redusă a receptorilor factorului de creștere epidermică în Journal of Gerontology, 63(7): 683-692. 2008

    Mikhailova, M., Wang, Y., Bedolla, R.G., Lu, X.H., Kreisberg, J.I. și Ghosh, P.M .: AKT reglează creșterea dependentă de receptorul androgen și expresia PSA în cancerul de prostată, Adv Exp Med Biol., Vol. 617, p. 397-405. 2008.

    Wang, Y., Kreisberg, J.I. și Ghosh, P.M. Discuție încrucișată între receptorul de androgen și calea fosfatidilinozitol 3-kinază / Akt în cancerul de prostată independent de androgen. Țintele actuale de medicamente împotriva cancerului. 7: 591-604. 2007

    Shi, X.-B., Xue, L. Tepper, C.G., Gandour-Edwards, R., Ghosh, P., Kung, H.J. și deVere White, R.W. Potențialul oncogen al unui mutant receptor al androgenului derivat din cancerul de prostată. The Prostate, 67 (6): 591-602. 2007.

    Bedolla R, Prihoda TJ, Kreisberg JI, Malik SN, Krishnegowda NK, Troyer DA, Ghosh PM. Determinarea riscului de recurență biochimică în cancerul de prostată prin detectarea imunohistochimică a expresiei PTEN și activarea Akt. Clin. Cancer Res., 13(13): 3860-3867. 2007

    Wang, Y., Kreisberg, J.I., Bedolla, R., Mikhailova, M., deVere White, R.W. și Ghosh, P.M. Un fragment de 90 kDa de filamină A promovează inhibarea creșterii indusă de Casodex în celulele canceroase de prostată C4-2 cu receptor androgen rezistent la Casodex. Oncogen. 2007.

    Mikhailova M, Wang Y, Bedolla RG, Lu XH, Kreisberg JI și Ghosh PM: AKT reglează creșterea dependentă de receptorii de androgeni și expresia PSA în cancerul de prostată, Adv Exp Med Biol, voi. 617, p. 397-405. 2007.

    Vinall, R.L., Hwa, K., Ghosh, P., Pan, C-X., Lara, P.N. Jr. și deVere White, R.W. Tratamentul combinat al liniilor celulare ale cancerului de prostată cu izoflavone bioactive din soia (GCP) și perifozina determină creșterea arestului de creștere și / sau apoptoza. Cercetarea clinică a cancerului. 13: 6204-6216. 2007.

    Wang, Y., Kreisberg, J.I. și Ghosh, P.M. Conversația între receptorul de androgeni și calea 3-kinazei/Akt de fosfatidilinozitol în cancerul de prostată independent de androgeni. Țintele actuale de medicamente împotriva cancerului. 7: 591-604. 2007

    Vinall, R.L., Hwa, K., Ghosh, P., Pan, C-X., Lara, P.N. Jr. și deVere White, R.W. Tratamentul combinat al liniilor celulare ale cancerului de prostată cu izoflavone bioactive din soia (GCP) și perifozina determină creșterea arestului de creștere și / sau apoptoza. Clinical Cancer Res., 13: 6204-6216, 2007

    Ghosh, P.M., Malik, S.N., Prihoda, T.J., Bedolla, R.G., Wang, Y., Troyer, D.A. și Kreisberg, J.I. Akt mediază proliferarea atât pe căile dependente de androgen cât și pe căile independente în cancerul de prostată. Endocr Relat Cancer. Mar12(1):119 34. 2005

    Yeh, C. K. **, Ghosh, P.M. **, Liu, Q., Zhang, B. X. și Katz, M.S. Activarea proteinei kinazei activate de mitogen mediază creșterea celulelor salivare indusă de izoproterenol. Sunt J Fiziol celular fiziol. 288 (6): C1357-C1366. 2005

    Ghosh, P.M., Bedolla, R., Thomas, C.A. și Kreisberg, JI. Rolul protein kinazei C în proliferarea celulelor mezangiale stimulate de vasopresină arginină. J. Cell. Biochem., 2004 91 (6): 1109-29.

    Kreisberg, J.I., Malik, S.N., Prihoda, T.J., Bedolla, R.G., Troyer, D.A. Kreisberg, S. și Ghosh, P.M. Expresia fosfo-AKT (Ser 473) este un predictor excelent al rezultatului clinic slab în cancerul de prostată. Cancer Res. 164 august (15): 5232-6. 2004

    Ghosh, P.M., Malik, S. N., Bedolla, R. și Kreisberg, J.I. Akt în cancerul de prostată: rol posibil în independența androgenului. Metabolism curent al medicamentelor, 4 (6): 487-496. 2003

    Ghosh PM, Bedolla R, Mikhailova M și Kreisberg JI. Proliferarea și apoptoza celulelor de cancer de prostată murin dependent de RhoA: rolul PKCzeta. Cancer Res. 62(9):2630-6. 2002

    Malik, S.N., Brattain, M.G., Ghosh, P.M., Troyer, D.A., Prihoda, T., Bedolla, R. și Kreisberg, J.I. Demonstrarea imunohistochimică a fosfo-Akt în cancerul de prostată de grad înalt Gleason. Cancer clinic Res. 8 (4): 1168-71. 2002

    Sawhney RS, Guo-Hao K, Humphrey LE, Ghosh P, Kreisberg JI, Brattain MG: Diferențe de sensibilitate a funcțiilor biologice mediate de activarea receptorului factorului de creștere epidermic în ceea ce privește liganzii endogeni și exogeni. J Biol Chem 277: 75-86. 2002


    O mulțime de parametri afectează expresia proteinei în afară de polarizarea codonilor:

    • Conținutul GC
    • Conținut dinucleotide CpG
    • Site-uri de îmbinare criptică
    • Codon-context
    • Insule CpG negative
    • Site-uri PolyA premature
    • Semnal terminal
    • cutii TATA
    • structura secundară a ARNm
    • Secvența SD
    • Motivul de instabilitate ARN (ARE)
    • Structuri secundare ARN
    • Interacțiunea codonului și anti-codonului
    • Situri chi interne și site-uri de legare ribozomală
    • Energia liberă stabilă a ARNm

    Algoritmul GenScript OptimumGene™ oferă o strategie de soluție cuprinzătoare pentru optimizarea tuturor parametrilor care sunt critici pentru nivelurile de expresie a proteinelor. Poate însemna creșterea nivelului de expresie a proteinelor până la 50 de ori, cu condiția ca metodele de exprimare și purificare a proteinelor să fie aplicate în mod corespunzător. Mai multe studii de caz.


    Relevanța clinică și biologia celulelor tumorale circulante

    Majoritatea pacienților cu cancer mamar mor din cauza metastazelor, iar debutul precoce al acestui proces cu mai multe etape este de obicei ratat de modalitățile actuale de stadializare a tumorii. Prin urmare, au fost dezvoltate tehnici ultrasensibile pentru a permite îmbogățirea, detectarea, izolarea și caracterizarea celulelor tumorale diseminate în măduva osoasă și celulele tumorale circulante în sângele periferic al pacienților cu cancer.Există tot mai multe dovezi că prezența acestor celule este asociată cu un prognostic nefavorabil legat de progresia metastatică în os și alte organe. Această revizuire se concentrează pe investigațiile privind biologia și relevanța clinică a celulelor tumorale circulante în cancerul de sân.

    Introducere

    Detectarea celulelor tumorale circulante (CTC) în sângele periferic și a celulelor tumorale diseminate (DTC) în măduva osoasă a pacienților cu tumori a devenit o zonă activă de cercetare translațională a cancerului, numeroase grupuri dezvoltând noi teste diagnostice și peste 200 de studii clinice care încorporează numărarea CTC ca biomarker la pacienții cu diferite tipuri de tumori solide. Dintre aceste activități, cancerul de sân a jucat cel mai important rol ca „motor” al cercetării privind CTC / DTC. Relevanța clinică a DTC-urilor este deja bine stabilită [1,2] și a fost confirmată de diferite studii la scară largă, incluzând o analiză combinată pe aproape 5.000 de pacienți. [3] Aspirațiile măduvei osoase, un organ obișnuit de acționare pentru multe tipuri de tumori solide, [1,4] fac parte din screeningul de rutină al pacienților cu leucemie și sunt mult mai puțin dificil de realizat decât biopsiile altor organe (de exemplu, plămânii) sau ficat). Cu toate acestea, este încă o procedură dureroasă și invazivă care nu este confortabilă pentru pacienți și, datorită acestui fapt, nu a fost încă acceptată pentru diagnosticul de rutină al tumorilor solide. În schimb, CTC-urile sunt mai ușor de obținut prin prelevarea de probe de sânge periferic, care pot fi repetate frecvent, permițând monitorizarea în timp real a progresiei metastatice. Astfel, se pare că sângele periferic ar putea servi drept sursă alternativă perfectă de material pentru diagnosticarea pacienților cu cancer, iar analiza CTC la pacienții cu cancer a fost numită astfel „biopsie lichidă”. [5]

    Pe de altă parte, detectarea CTC este îngreunată de biologia încă incertă a acestor celule, care cel mai probabil moștenesc un potențial malign eterogen la domiciliu și dau naștere la metastaze evidente în organele secundare. Chiar și tehnologiile moderne care au fost aplicate pentru a izola și caracteriza CTC-urile trebuie încă îmbunătățite. [6] Deși rezultatele recente privind asocieri semnificative între prezența CTC și apariția ulterioară sau progresia metastazelor sunt încurajatoare, relevanța clinică și utilitatea CTC merită o investigație și o confirmare ulterioară prin studii multicentrice.

    Evoluțiile tehnologiilor CTC/DTC din ultimii ani au fost impresionante. Această revizuire va recapitula cunoștințele actuale privind CTC la pacienții cu cancer mamar, cu accent pe biologia și relevanța clinică a acestor celule.


    Hanahan D, Weinberg RA. Semnele distinctive ale cancerului: următoarea generație. Celulă. 2011144: 646-74.

    Aggarwal BB, Vijayalekshmi RV, Sung B. Direcționarea căilor inflamatorii pentru prevenirea și terapia cancerului: prieten pe termen scurt, dușman pe termen lung. Clin Cancer Res. 200915: 425-30.

    Balkwill FR, Mantovani A. Inflamația legată de cancer: teme comune și oportunități terapeutice. Semin Cancer Biol. 201222: 33-40.

    Grivennikov SI, Greten FR, Karin M. Imunitatea, inflamația și cancerul. Celulă. 2010140: 883–99.

    Elyada E, Pribluda A, Goldstein RE, Morgenstern Y, Brachya G, Cojocaru G, Snir-Alkalay I, Burstain I, Haffner-Krausz R, Jung S, și colab. Ablația CKIalpha evidențiază un rol critic pentru p53 în controlul invazivității. Natură. 2011470:409–13.

    Pribluda A, Elyada E, Wiener Z, Hamza H, Goldstein RE, Biton M, Burstain I, Morgenstern Y, Brachya G, Billauer H și colab. O trecere a senescenței-inflamatorii de la mecanismul inhibitor al cancerului la un mecanism de promovare a cancerului. Celula canceroasă. 201324: 242-56.

    Medzhitov R. Originea și rolurile fiziologice ale inflamației. Natură. 2008454: 428-35.

    Chovatiya R, Medzhitov R. Stresul, inflamația și apărarea homeostaziei. Celula Mol. 201454: 281-8.

    Breuer K, Foroushani AK, Laird MR, Chen C, Sribnaia A, Lo R, Winsor GL, Hancock RE, Brinkman FS, Lynn DJ. InnateDB: biologia sistemelor imunității înnăscute și nu numai - actualizări recente și curățare continuă. Acizi nucleici Res. 201341:D1228–33.

    Kelley J, de Bono B, Trowsdale J. IRIS: o bază de date care studiază genele cunoscute ale sistemului imunitar uman. Genomică. 200585:503–11.

    Kramer A, Green J, Pollard Jr J, Tugendreich S. Abordări ale analizei cauzale în Analiza căii ingeniozității. Bioinformatica. 201430:523–30.

    Doyle S, Vaidya S, O'Connell R, Dadgostar H, Dempsey P, Wu T, Rao G, Sun R, Haberland M, Modlin R, Cheng G. IRF3 mediază un program de gene antivirale specifice TLR3 / TLR4. Imunitate. 200217:251–63.

    Sato T, Vries RG, Snippert HJ, van de Wetering M, Barker N, Stange DE, van Es JH, Abo A, Kujala P, Peters PJ, Clevers H . Celulele stem unice Lgr5 construiesc structuri cripto-villus in vitro fără nișă mezenchimală. Natură. 2009459:262–5.

    Wolff WI, Shinya H. Tratamentul definitiv al polipilor „maligni” ai colonului. Ann Surg. 1975182:516–25.

    Burn J, Gerdes AM, Macrae F, Mecklin JP, Moeslein G, Olschwang S, Eccles D, Evans DG, Maher ER, Bertario L, și colab. Efectul pe termen lung al aspirinei asupra riscului de cancer la purtătorii de cancer colorectal ereditar: o analiză din studiul controlat randomizat CAPP2. Lancet. 2011378: 2081–7.

    Lasry A, Zinger A, Ben-Neriah Y. Rețele inflamatorii care stau la baza cancerului colorectal. Imunologia naturii. 201617:230–240.

    Rothwell PM, Fowkes FG, Belch JF, Ogawa H, Warlow CP, Meade TW. Efectul aspirinei zilnice asupra riscului pe termen lung de deces din cauza cancerului: analiza datelor individuale ale pacientului din studiile randomizate. Lancet. 2011377:31–41.

    Streicher SA, Yu H, Lu L, Kidd MS, Risch HA. Studiu caz-control al consumului de aspirină și riscului de cancer pancreatic. Biomarkeri de epidemiol pentru cancer Prev. 201423:1254–63.

    Hawiger J. Imunitate și inflamație înnăscute: o paradigmă transcripțională. Immunol Res. 200123:99–109.

    Hashimoto S, Suzuki T, Dong HY, Nagai S, Yamazaki N, Matsushima K. Analiza în serie a expresiei genelor în celulele dendritice umane derivate din monocite. Sânge. 199994: 845-52.

    Hashimoto S, Suzuki T, Dong HY, Yamazaki N, Matsushima K. Analiza în serie a expresiei genelor în monocite și macrofage umane. Sânge. 199994: 837-44.

    Barretina J, Caponigro G, Stransky N, Venkatesan K, Margolin AA, Kim S, Wilson CJ, Lehar J, Kryukov GV, Sonkin D, și colab. Cancer Cell Line Encyclopedia permite modelarea predictivă a sensibilității la medicamentele anticancer. Natură. 2012483: 603-7.

    Barbie DA, Tamayo P, Boehm JS, Kim SY, Moody SE, Dunn IF, Schinzel AC, Sandy P, Meylan E, Scholl C și colab. Interferența sistematică a ARN relevă faptul că cancerele oncogene conduse de KRAS necesită TBK1. Natură. 2009462: 108-12.

    Aran D, Sirota M, Butte AJ. Analiza sistematică a purității tumorale a pan-cancerului. Nat Commun. 20156: 8971.

    Consorțiul GT. Proiectul Genotype-Tissue Expression (GTEx). Nat Genet. 201345: 580-5.

    Auerbach RK, Chen B, Butte AJ. Relația genelor cu funcționarea: identificarea factorilor de transcripție îmbogățiți folosind instrumentul de semnificație ENCODE ChIP-Seq. Bioinformatica. 201329:1922–4.

    Rooney MS, Shukla SA, Wu CJ, Getz G, Hacohen N. Proprietăți moleculare și genetice ale tumorilor asociate cu activitatea citolitică imună locală. Celulă. 2015160:48–61.

    Galon J, Mlecnik B, Bindea G, Angell HK, Berger A, Lagorce C, Lugli A, Zlobec I, Hartmann A, Bifulco C, et al. Către introducerea „Immunoscore” în clasificarea tumorilor maligne. J Pathol. 2014232: 199–209.

    Taylor BS, Schultz N, Hieronymus H, Gopalan A, Xiao Y, Carver BS, Arora VK, Kaushik P, Cerami E, Reva B, și colab. Profilarea genomică integrativă a cancerului de prostată uman. Celula canceroasă. 201018: 11-22.

    Petitjean A, Achatz MI, Borresen-Dale AL, Hainaut P, ​​Olivier M. Mutații TP53 în cancerele umane: selecție funcțională și impact asupra prognosticului și rezultatelor cancerului. Oncogen. 200726: 2157-65.

    Lamb J, Crawford ED, Peck D, Modell JW, Blat IC, Wrobel MJ, Lerner J, Brunet JP, Subramanian A, Ross KN și colab. Harta conectivității: folosind semnăturile expresiei genelor pentru a conecta molecule mici, gene și boli. Ştiinţă. 2006313: 1929–35.

    Coussens LM, Werb Z. Inflamație și cancer. Natură. 2002420: 860-7.

    Fraser DM, Sullivan FM, Thompson AM, McCowan C. Utilizarea și supraviețuirea aspirinei după diagnosticarea cancerului de sân: un studiu de cohortă bazat pe populație. Br J Rac. 2014111 (3): 623-7.

    Love MI, Huber W, Anders S. Estimarea moderată a modificării și dispersiei pliurilor pentru datele ARN-seq cu DESeq2. Genomul Biol. 201415:550.

    Yoshihara K, Shahmoradgoli M, Martinez E, Vegesna R, Kim H, Torres-Garcia W, Trevino V, Shen H, Laird PW, Levine DA, Van Houdt WJ, Pronk A, Van Gorp J, Siersema PD, Clevers H. Infering puritatea tumorii și amestecul de celule stromale și imune din datele de expresie. Nat Commun. 20134: 2612.

    Sato T, Stange DE, Ferrante M, Vries RG, Van Es JH, Van den Brink S, Van Houdt WJ, Pronk A, Van Gorp J, Siersema PD, Clevers H. Expansiunea pe termen lung a organoidelor epiteliale din colonul uman, adenom , adenocarcinom și epiteliul Barrett. Gastroenterologie. 2011141: 1762–72.

    Li B, Dewey CN. RSEM: cuantificare exactă a transcrierii din datele ARN-Seq cu sau fără un genom de referință. BMC Bioinformatica. 201112:323.

    Hanzelmann S, Castelo R, Guinney J. GSVA: analiza variației setului de gene pentru microarray și date ARN-seq. BMC Bioinformatica. 201314: 7.


    Expresia NOS inductibilă este indispensabilă pentru efectul antiproliferativ și proapoptotic al imatinibului în celulele BCR-ABL pozitive

    Madhu Dikshit, Translațională Știință și Tehnologie a Sănătății, NCR Biotech Science Cluster, 3rd Milestone, Faridabad-Gurgaon Expressway, Faridabad, Haryana 121001, India.

    Anil Kumar Tripathi, Dr. Ram Manohar Lohia Institutul de Științe Medicale, Vibhuti Khand, Gomti Nagar, Lucknow, Uttar Pradesh 226010, India.

    Divizia de farmacologie, CSIR-Institutul Central de Cercetare a Medicamentelor, Lucknow, India

    Madhu Dikshit, Translațională Știință și Tehnologie a Sănătății, NCR Biotech Science Cluster, 3rd Milestone, Faridabad-Gurgaon Expressway, Faridabad, Haryana 121001, India.

    Anil Kumar Tripathi, Dr. Ram Manohar Lohia Institutul de Științe Medicale, Vibhuti Khand, Gomti Nagar, Lucknow, Uttar Pradesh 226010, India.

    Divizia de farmacologie, CSIR-Institutul Central de Cercetare a Medicamentelor, Lucknow, India

    Divizia de Farmacologie, CSIR-Central Drug Research Institute, Lucknow, India

    Divizia de farmacologie, CSIR-Institutul Central de Cercetare a Medicamentelor, Lucknow, India

    Divizia de farmacologie, CSIR-Institutul Central de Cercetare a Medicamentelor, Lucknow, India

    Departamentul de Medicină Transfuzională, Universitatea de Medicină King George, Lucknow, India

    Divizia de farmacologie, CSIR-Institutul Central de Cercetare a Medicamentelor, Lucknow, India

    Departamentul de Hematologie Clinică, Dr. Ram Manohar Lohia Institutul de Științe Medicale, Lucknow, India

    Madhu Dikshit, Translațională Știință și Tehnologie a Sănătății, NCR Biotech Science Cluster, 3rd Milestone, Faridabad-Gurgaon Expressway, Faridabad, Haryana 121001, India.

    Anil Kumar Tripathi, Dr. Ram Manohar Lohia Institutul de Științe Medicale, Vibhuti Khand, Gomti Nagar, Lucknow, Uttar Pradesh 226010, India.

    Divizia de farmacologie, CSIR-Institutul Central de Cercetare a Medicamentelor, Lucknow, India

    Madhu Dikshit, Translațională Știință și Tehnologie a Sănătății, NCR Biotech Science Cluster, 3rd Milestone, Faridabad-Gurgaon Expressway, Faridabad, Haryana 121001, India.

    Anil Kumar Tripathi, Dr. Ram Manohar Lohia Institutul de Științe Medicale, Vibhuti Khand, Gomti Nagar, Lucknow, Uttar Pradesh 226010, India.

    Abstract

    Leucemia mieloidă cronică (LMC) este caracterizată prin activitate constitutivă a kinazei BCR-ABL, o proliferare agresivă a celulelor imature și o diferențiere redusă. Direcționarea activității tirozin kinazei BCR-ABL cu imatinib este o terapie eficientă pentru pacienții nou diagnosticați cu LMC, cu toate acestea, 20% -30% dintre pacienții tratați inițial cu imatinib suferă în cele din urmă un eșec al tratamentului. Prin urmare, identificarea precoce a acestor pacienți este de mare relevanță clinică. În studiul de față, am efectuat o comparație directă a stării NOS inductibile (iNOS) la neutrofile de la voluntari sănătoși, nou diagnosticați, pacienți cu LMC care au răspuns la imatinib și rezistenți, precum și prin efectuarea de studii in vitro în celulele K562, a demonstrat că inhibarea BCR. –ABL prin imatinib sau siRNA a îmbunătățit semnificativ generarea de NO și expresia iNOS. Într-adevăr, pacienții care au prezentat eșecul tratamentului sau rezistența la imatinib au fost mai puțin susceptibili de a induce expresia NO generație / iNOS. Descoperirile noastre au demonstrat în continuare că efectul antiproliferativ și proapoptotic mediat de imatinib în celulele BCR-ABL + asociate cu expresia îmbunătățită a iNOS și a fost prevenit în mod semnificativ în prezența L-NAME, 1400W sau iNOS siRNA. Supraexprimarea iNOS în celulele K562 a sporit sensibilitatea imatinib la citostază și apoptoză, chiar și la concentrație mai mică (0,1 μM) de imatinib. Din punct de vedere mecanic, imatinib sau BCR-ABL siARN după deglutationilarea NF-κB, au îmbunătățit legarea acestuia la promotorul iNOS și au indus transcripția iNOS. Deglutationilarea procaspazei-3 este totuși asociată cu creșterea activității caspazei-3 și apoptoza celulară. Luate împreună, rezultatele obținute sugerează că monitorizarea nivelului de NO / iNOS ar putea fi utilă pentru identificarea pacienților susceptibili de a fi receptivi sau rezistenți la imatinib și poate fi utilizată la terapia alternativă personalizată.

    Figura suplimentară S1. Expresia BCR-ABL reglează negativ expresia iNOS în celulele leucemice.

    Figura suplimentară S2. Efectul imatinibului și iNOS asupra viabilității celulelor K562.

    Figura suplimentară S3. Exprimarea potențialului iNOS și a membranei mitocondriale în celulele knockdown iNOS sau supraexprimate K562.

    Figura suplimentară S4. Exprimarea iNOS la PMN și progenitori ai pacienților cu LMC.

    Figura suplimentară S5. Generarea NO și expresia BCR-ABL / iNOS la PMN-urile pacienților cu LMC naivi după medicamente după in vitro tratament cu imatinib.

    Figura suplimentară S6. Imatinib sau BCR-ABL knockdown atenuează generarea ROS în celulele BCR-ABL +.

    Figura suplimentară S7. Conținutul de glutation și expresia glutaredoxinelor în celulele BCR-ABL pozitive.

    Vă rugăm să rețineți: editorul nu este responsabil pentru conținutul sau funcționalitatea oricărei informații de sprijin furnizate de autori. Orice întrebări (altele decât conținutul lipsă) ar trebui să fie adresate autorului corespunzător pentru articol.


    O abordare biologică a sistemelor pentru descoperirea sinergiilor farmacologice în medicamentele din plante cu aplicații pentru bolile cardiovasculare

    fundal. Studiile clinice relevă faptul că prescripțiile cu plante medicinale pe bază de plante medicinale prezintă adesea superioritate farmacologică și terapeutică în comparație cu constituenții individuali izolați. Cu toate acestea, mecanismele sinergice care stau la baza acestui lucru rămân evazive. Pentru a aborda această întrebare, a fost construit și aplicat un nou model de biologie a sistemelor care integrează screeningul biodisponibilității orale și asemănării medicamentelor, identificarea țintei și metoda farmacologică a rețelei la patru plante utilizate pe scară largă clinic Radix Astragali Mongolici, Radix Puerariae Lobatae, Radix Ophiopogonis Japonici și Radix Salviae Miltiorrhiza care exercită efecte sinergice ale tratamentului combinat al bolilor cardiovasculare (BCV). Rezultate. Rezultatele arată că proprietățile structurale ale moleculelor din patru plante medicinale au diferențe substanțiale și fiecare plantă poate interacționa cu proteine ​​țintă semnificative legate de BCV. Mai mult decât atât, ingredientele bioactive din diferite plante acționează potențial asupra aceleiași ținte moleculare (mai multe medicamente-o-țintă) și / sau ținte funcționale diverse, dar cu asociații potențial relevante clinic (mai multe medicamente-multiple-țintă-o-boală) . La nivel molecular/sistematic, acest lucru explică de ce ierburile dintr-un amestec ar putea îmbunătăți reciproc sinergia farmacologică asupra unei boli. Concluzii. Prezenta lucrare oferă o nouă strategie nu numai pentru înțelegerea sinergiei farmacologice în medicina pe bază de plante, ci și pentru descoperirea rațională a combinațiilor puternice de medicamente / plante care sunt subterapeutice individual.

    1. Introducere

    Medicina pe bază de plante, în special medicina tradițională chineză (TCM) cu cea mai lungă istorie din Asia, este un sistem rentabil de practică medicală care diferă prin substanță, metodologie și filozofie de medicina modernă și joacă un rol important în întreținerea sănătății popoarelor a lumii [1]. Datorită utilizării lor extinse și a efectelor terapeutice [2, 3], există un interes din ce în ce mai mare și necesitatea de a evalua cu rigurozitate mecanismele de acțiune ale produselor din plante.

    Medicamentele pe bază de plante se caracterizează prin utilizarea amestecurilor de mai multe plante (multi-ierburi) într-o singură formulă, în care activitățile farmacologice ale unei singure plante medicinale sunt fie potențate, fie prelungite și / sau efectele sale adverse reduse prin adăugarea altor plante [4] . Acest lucru va duce astfel la un răspuns mai favorabil pentru unele combinații de plante decât pentru planta constitutivă utilizată singură [2], ceea ce sugerează că efectele terapeutice ale acestor produse din plante pot apărea din acțiunile sinergice ale ingredientelor din plante [3, 4].

    Până în prezent, a fost raportat frecvent sinergism pe bază de plante [5], care poate rezulta din: (1) potențarea farmacocineticii, astfel încât un ingredient îmbunătățește efectul terapeutic al unei alte componente prin reglarea absorbției și metabolismului medicamentului. De exemplu, saponinele cresc absorbția corticosteroizilor [6] și procianidina B2 sau hiperozida din sunătoare crește solubilitatea hipericinei [7, 8] și (2) consolidarea farmacodinamicii, astfel toate ingredientele implicate într-o combinație de plante direct la o receptor țintă similar sau sistem fiziologic [4]. De exemplu, în cazul sunătoarei, efectele subterapeutice individuale (de exemplu, inhibarea MAO și COMT) se pot combina pentru a crește mecanismul farmacologic primar (inhibarea recaptării monoaminei). Cu toate acestea, mecanismul molecular care stă la baza unei astfel de sinergie multicomponente asociată cu țintele, căile și chiar bolile care interacționează rămâne în mare măsură descoperit. În mod clar, înțelegerea profundă a sinergismului plantelor medicinale va fi nu numai utilă pentru optimizarea combinațiilor de medicamente în terapiile multicomponente, ci și esențială pentru dezvoltarea de noi combinații de medicamente care sunt subterapeutice individual, dar eficiente în combinație.

    Evaluarea sinergiei în terapiile multicomponente se realizează de obicei experimental într-o abordare de la caz la caz [9]. Pentru exemple, Wiesner și colab. a demonstrat că un nou medicament antimalaric fosmidomicină le-a avut pe ambele in vitro și in vivo efect sinergic cu clindamicina [10] Nguyen și colab. a raportat că combinația triplă de amantadină, ribavirină și oseltamivir a fost foarte activă și sinergică împotriva tulpinilor de virus gripal rezistente la medicamente in vitro [11].Cu toate acestea, după cum știm pentru orice plantă medicinală, acestea ar putea conține sute de ingrediente, astfel încât este imposibil să se verifice toate combinațiile de medicamente posibile pentru toate indicațiile posibile, deși screening-ul de mare randament a fost posibil pentru a determina combinațiile de medicamente [12], este, de asemenea, mult scump. Un alt dezavantaj al metodelor existente este că aceste abordări „orbe”, inclusiv biologia moleculară, sunt costisitoare și consumatoare de timp. În plus, se știe puțin despre proprietățile sistemului unei rețele complete de interacțiune medicamentoasă, ceea ce împiedică înțelegerea mecanismelor combinațiilor de medicamente.

    Alternativ, au fost dezvoltate recent metode computaționale, în special biologia sistemelor, care permit investigarea mecanismului complex de acțiune al medicamentelor și ocolirea provocărilor asociate experimentului. Biologia sistemelor investighează sistematic procesele biologice din mediul complex, fiziologic printr-o abordare sistemică care integrează științele experimentale, matematice și de calcul. Are potențialul de a facilita în continuare identificarea și validarea modulației terapeutice a rețelelor de reglementare și metabolice și, prin urmare, ajută la identificarea țintelor și a biomarkerilor, precum și a efectelor secundare ale „candidaților” și a efectelor secundare ale candidaților la medicamente (revizuite de [13] ). De exemplu, tehnicile bazate pe țintă de rețea au fost utilizate pentru screeningul virtual al combinațiilor de medicamente sinergice [14, 15], încercând astfel să explice cum și de ce funcționează medicamentele. Dar funcționează doar pe seturi mici de medicamente din cauza costului de calcul și experimental. Mai mult decât atât, medicamentele sunt în general combinate pe baza mecanismelor lor de acțiune, care se caracterizează prin proprietățile medicamentelor, cum ar fi țintele și farmacologia lor [16]. Astfel, caracterul incomplet al rețelelor moleculare și raritatea proprietăților medicamentului limitează considerabil aplicarea unor astfel de abordări la TCM.

    În această lucrare, prezentăm un concept nou bazat pe un cadru de biologie a sistemelor pentru investigarea sinergiei a patru plante, adică Radix Salviae Miltiorrhiza (RSM), Radix Astragali Mongolici (RAM), Radix Puerariae lobatae (RPL) și Radix. Ophiopogonis Japonici (ROJ) [17]. Dintre aceste patru plante, RSM prezintă diverse activități biologice, cum ar fi inhibarea enzimei de conversie a angiotensinei (ECA), scăderea tensiunii arteriale, dilatarea arterelor și scăderea coagulării sângelui [18-20], astfel este prescris pe scară largă în diferite formule TCM. efectele protectoare împotriva fotoîmbătrânirii induse de ultraviolete A în fibroblastele umane [21] și asupra proliferării și fosforilării Akt a liniilor celulare de cancer de sân [22] izoflavonele din RPL și metaboliții lor pot inhiba creșterea și induce apoptoza în celulele canceroase de sân [23] ROJ joacă un rol important. rol în îmbunătățirea imunității, ischemiei anti-miocardice, scăderea glicemiei și a activității antivirale [24]. În mod impresionant, RSM a demonstrat sinergisme cu fiecare dintre celelalte trei plante medicinale în studiile clinice pentru bolile cardiovasculare (BCV) [17], principala cauză de morbiditate și mortalitate din întreaga lume [25].

    2. Materiale și metode

    Am identificat potențialele ținte ale celor patru plante pe o scară proteomică și am dezvăluit mecanismele sinergice de acțiune ale ingredientelor active prin integrarea caracteristicilor moleculare și farmacologice asociate medicamentelor [26, 27]. Metodologia noastră extinde în mod eficient și sistematic domeniul de aplicare al conceptului anterior de rețea-țintă și este mai probabil să aibă succes în realizarea obiectivului final de a furniza sinergie farmacologică în medicamentele pe bază de plante psihoactive. Abordarea noastră de biologie a sistemelor se desfășoară după cum urmează: (1) toate structurile 3D ale moleculelor disponibile din cele patru plante sunt colectate (2) asemănarea medicamentului (DL) și biodisponibilitatea orală (OB) a moleculelor sunt calculate pentru a pre-selecta moleculele bioactive. (3) proprietățile fizico-chimice și arhitectura moleculelor din patru plante medicinale sunt revizuite (4) țintele potențiale ale acestor patru plante medicinale sunt identificate la scară la nivel de proteom (5) instrumentele de biologie de rețea și informații sistematice despre medicamente și țintele lor sunt combinate pentru a descoperi acțiunile terapeutice sinergice ale ingredientelor din plante. Abordarea noastră explorează, în esență, câteva modele de caracteristici îmbogățite în terapii combinatorii cunoscute, care pot fi predictive pentru noi combinații de medicamente și oferă informații despre mecanismele care stau la baza terapiei combinatorii. Apoi, acești compuși și proteine ​​sunt mapate la ontologii funcționale, cum ar fi asociațiile compus-țintă, conexiunile compus-cale și bolile-țintă, am evaluat retrospectiv și prospectiv relațiile bazate pe rețea între medicamente și țintele lor și relațiile dintre țintele medicamentului și produsele genei bolii. . În acest fel, abordarea noastră are potențialul de a crește rata de descoperire și dezvoltare de succes a medicamentelor.

    2.1. Construcția bazelor de date și modelarea moleculară

    Pentru a extrage stadiul actual al tehnicii privind ingredientele chimice cunoscute din aceste patru plante, informațiile acestora au fost extrase din baza de date și platforma de analiză a farmacologiei sistemelor de medicină tradițională chineză (TcmSP http://tcmspnw.com/) care a fost dezvoltată recent în grupul nostru. Cea mai nouă versiune a TcmSP cuprinde 510 intrări eficiente pe bază de plante înregistrate în farmacopeea chineză cu peste 31000 de ingrediente, care se întind pe 18 clase diferite de medicamente. Aceasta este în prezent cea mai cuprinzătoare bază de date moleculară mică pentru analiza farmacologică a sistemelor TCM. În această lucrare, structurile 3D ale tuturor moleculelor din baza de date au fost minimizate în Sybyl prin utilizarea câmpului de forță standard Tripos (Tripos, Inc.). După îndepărtarea compușilor duplicați, în acest studiu au fost colectate un total de 532 de molecule cu 209 în RSM, 95 în RAM, 113 în RPL și 135 în ROJ. Glicozidele din ierburile medicinale sunt de obicei hidrolizate pentru a elibera aglicona care este apoi absorbită la nivelul mucoaselor intestinale [28], astfel substanțele chimice corespunzătoare agliconei au fost adăugate și în baza de date.

    2.2. Calculul asemănării cu medicamentele

    DL este un concept calitativ utilizat în proiectarea medicamentelor pentru modul în care este o substanță „druglike” în ceea ce privește factorii care afectează farmacodinamica și farmacocinetica moleculelor, care în cele din urmă influențează absorbția, distribuția, metabolismul și excreția lor (ADME) în corpul uman [29] . DL între structura compusă

    și structura moleculară a medicamentului

    obținut de la Drugbank a fost evaluat prin coeficientul Tanimoto definit ca: & # 13


    Priveste filmarea: A2 Biology - Speciation OCR A Chapter (Ianuarie 2022).